CBD-Gyógyszerkölcsönhatások

p450

CBD-Gyógyszerkölcsönhatások: A Citokróm P450 Szerepe

Mivel a kannabidiol (CBD) az előtt áll, hogy széles körben elérhető legyen gyógyszerekben, gyógytápanyagokban és növényi készítményekben, kutatóorvosok egy közelebbi pillantást vetnek a CBD-gyógyszerkölcsönhatásokra.

A kannabidiol egy biztonságos, nem-bódító és függőséget nem okozó kannabisz vegyület ,jelentős terápiás tulajdonságokkal, de a CBD-gyógyszerkölcsönhatások bizonyos esetekben problémásak lehetnek.

A CBD és más növényi kannabinoidok potenciálisan kölcsönhatásba lépnek sok gyógyszerrel az által, hogy gátolják a citokróm P450 aktivitását, ami a májenzimek egy családja. Ez a kulcsenzim csoport bontja le a legtöbb gyógyszert amit fogyasztunk, köztük a kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek több mint 60 százalékát.

A megfelelő adagban a CBD átmenetileg kikapcsolja a citokróm P450 enzimeket (3A, 2C és 2B alcsaládok), megváltoztatva azt, hogy hogyan bontunk le sokféle vegyület, beleértve a tetrahidrokannabinolt (THC), ami a kannabisz pszichoaktív hatásáért felelős.

A THC lebontása

Amikor THC vagy bármely más idegen vegyület bejut a szervezetbe, azt a szervezet lebontja. Ez a folyamat általában nagyon bonyolult. Egy vegyület megfelelő lebomlása több molekuláris folyamatoton és különböző enzimekek keresztül történhet, amelyek lehetővé teszik a szervezetnek, hogy megszabaduljon a vegyülettől (ez gyakran valamilyan más vegyület hozzáadásával történik az eredeti vegyülethez). Vagy az anyagcsere azzal is járhat, hogy a vegyület egy sokkal egyszerűbb molekulára bomlik le, amit a szervezet aztán felhasznál.

Egy gyógyszer lebomlásának termékeit metabolitoknak (anyagcseretermékeknek) nevezzük. Ezek a metabolitok a kiindulási gyógyszertől rendkívül eltérő tulajdonságokkal rendelkezhetnek. Az etanol például egyes hatásait, beleértve a másnaposságot, annak kétlépéses anyagcseréjének köszönheti. Az etanol először acetaldehidá, majd ecetsavvá alakul és ez az acetaldehid az egyik fő oka az etanol májra kifejtett mérgező hatásának, valamint a hányingernek és a hányásnak, amit a túlzott fogyasztása okoz.

A THC metabolitjai jelentősen hozzájárulnak a kannabisz fogyasztás hatásaihoz. A 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) például egy THC metabolit, amely aktiválja a CB1 kannabinoid receptort az agyban és erősebb pszichoaktív hatást okoz, mint maga a THC. Ez azt jelenti, hogy a THC lebontása hatásosabbá teheti azt.

A citokróm P450 enzimek hozzájárulnak a gyógyszerek lebontásához azzal, hogy oxidálják őket, ami általában azt jelenti, hogy beépítenek egy oxigénatomot a gyógyszer molekuláris szerkezetébe. Az oxidáció általában vízoldhatóbbá tesz egy vegyületet és ezért könnyebb a veséknek kiszűrni. Az etanol lebontásának fennt említett mindkét lépése, és a THC átalakítása 11-OH-THC-vá egyaránt oxidáció bevonásával történnek (bár az etanolt nem kifejezetten a citokróm P450 oxidálja).

A kannabinoid bevitel különböző útvonalainak különböző hatásaik vannak. Az inhalált THC a kapillárisba jut a tüdőben, az általános keringésen keresztül átjut a pulmonális artériákon, és gyorsan átjut a vér-agy gáton. Azonban amikor szájon át vesszük be, a THC a vékonybélben szívódik fel, majd bekerül a májba, ahol a citokróm P450 altípusai (rövidítve CYP) bontják le, konkrétan a CYP2C és CYP3A enzimek.

Ezek a májenzimek bontják le a CBD-t is, majd átalakítják 7-OH-CBD-vé és 6-OH-CBD-vé. Azonban eddig viszonylag kevés kutatás készült ezeknek a CBD metabolitoknak a tulajdonságairól. 

A CBD lebontása

Az, ahogy a CBD kölcsönhatásba lép a citokróm P450-el döntő fontosságú; lényegében kikapcsolják egymást. Preklinikai kutatások azt mutatják, hogy a CBD-t a citokróm P450 enzimek (CYP3A, 2C és 2B) bontják le, ezzel az azonos májenzimek “versenyképes gátlójaként” működik. Az enzimatikus aktivitás helyének elfoglalásával a CBD kiszorítja a kémiai versenytársakat és megakadályozza a citokróm P450-t, hogy más vegyületeket bontson le.

Az, hogy a kannabidiol milyen mértékben viselkedik a citokróm P450 versenyképes gátlójaként attól függ, hogy a CBD milyen szorosan kötődik a lebontó enzim aktív helyén az oxidáció előtt és után. Ez nagyon változó lehet, attól függően, hogy hogyan és mennyi CBD-t adagolunk, milyenek a gyógyszert szedő beteg egyéni tulajdonságai, és attól, hogy izolált CBD-t vagy egy teljes növényi gyógyszert használunk.

Ha a CBD dózis elég alacsony, nem lesz jelentős hatása a CYP enzimek aktivitására, azonban a CBD okozhat egyéb hatásokat is. Nincs egyértelműen megállapítható dózis, amely alatt a CBD nem lép kölcsönhatásba más gyógyszerekkel. Egy 2013 klinikai vizsgálat amelyben a GW Pharmaceutical által gyártott Sativexet használaták, ami egy teljes növényi, CBD-dús nyelv alatti sprayt, nem talált kölcsönhatásokat a CYP enzimekkel, amikor körülbelül 40 mg CBD-t adagoltak. Egy ezt követő klinikai vizsgálat azonban megállapította, hogy a 25 mg orálisan beadott CBD jelentősen blokkolja egy anti-epileptikus gyógyszer lebomlását.

Milyen hatással vannak a CBD által a citokróm P450 aktivitásban okozott változások a THC lebomlására? Állatkísérletek azt mutatják, hogy a CBD előkezelés növeli az agy THC szintjét. Ennek oka, hogy a CBD, ami a citokróm P450 versenyképes gátoljaként működik, lassítja a THC egy erősebb hatású metabolittá, a 11-OH-THC-vé való átalakulását. Következésképpen, a THC hosszabb ideig marad aktív, de a kiterjesztett pszichoaktivitás csúcsa kissé tompul a CBD hatása alatt.

Ezek mellett egyéb tényezők is szerepetet játszanak abban, hogy a CBD csökkenti, vagy semlegesíti a THC pszichoaktív hatását.

Forrás: http://www.current-oncology.com/index.php/oncology/article/view/3487/2325

A CBD a következő enzimeket gátolhatja:  2C19, 2B6, 2C9, 2D6, 3A4, 3A5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23318708
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21356216
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21821735
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2550010
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9778318
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8730919
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8267610

CBD gyógyszerkölcsönhatások

Kannabidiol–antiepileptikumok összehasonlítása és interakciója kísérletileg indukált rohamok esetében patkányokban. (1977)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/850145

CBD és epilepszia ellenes gyógyszerek interakciója – Realm of Caring

Epidiolex® (CBD gyógyszerkivonat – GW Pharma) és antiepileptikumok interakciója:

Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás a klobazám és a kannabidiol között terápiarezisztens epilepsziás gyermekekben. (2015)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26114620

CÉL:
Egy kiterjesztett vizsgálatban a kannabidiolt (CBD) vizsgálati új gyógyszerként (IND) tanumányozták, mint lehetséges adjuváns kezelést terápiarezisztens gyermekkori epilepsziában. A 25 a vizsgálatban résztvevőből 13 kapott klobazám (CLB) kezelést. Mivel a CLB és a CBD egyaránt a citokróm P450 (CYP) útvonalon metabolizálódik, ebben a cikkben a várható gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást értékeljük.
MÓDSZER:
Olyan tizenhárom terápirezisztens epilepsziás alanyt vontunk be a vizsgálatba IND 119.876 alatt, akik egyidejűleg szednek CLB-t és a CBD-t. A demográfiai adatokat begyűjtöttünk minden egyes alanynál, beleértve a kort, a nemet és a görcsrohamok etiológiáját, valamint egyidejűleg alkalmazott antiepilepsziás gyógyszerek (AED-k). A CLB, N-desmethylclobazam (norclobazam; NCLB), és a CBD-szinteket mértünk a CBD kezelés során. A CLB adagokat feljegyeztük az induláskor és a CBD kezelés 4. valamint a 8. hetén. A mellékhatások megfigyeltük.
EREDMÉNYEK:
Emelkedett CLB és nCLB szinteket jelentettünk ezeknél az alanyoknál. Az átlagos (± szórás [SD]) CLB szint növekedés 60 ± 80% (95%-os konfidencia intervallum (CI) [-2-91%] a 4. héten); a nCLB szint átlagos növekedése 500 ± 300% volt (95% konfidencia intervallum (CI) [+90-610%], a 4 héten). A 13-ból 9 alany esetében volt > 50%-os csökkenés a rohamokban, ami megfelel a reagálók 70%-ának. A CLB és nCLB szintek növekedése és rohamok gyakoriságának csökkenése bekövetkezett, annak ellenére, hogy a CBD kezelés során a CLB adagot a 13-ból 10 (77%) alany esetében csökkentettük. A 13-ból 10 (77%) alany jelentett mellékhatásokat, de azok enyhültek a CLB dózis csökkentésével.
JELENTŐSÉG:
A CLB és a nCLB szintek monitorozása szükséges az olyan klinikai betegellátásban ahol a betegek egyidejűleg kapnak CLB-t és CBD-t. Mindazonáltal CBD egy biztonságos és hatékony kezelés olyan terápiarezisztens epilepsziás betegeknél, akik CLB kezelést kapnak.

A teljes kutatás az adagolás részleteivel itt olvasható:
Drug-interaction-between-clobazam-and-CBD-in-children-2015

2016-ban készült kutatás kifejezetten gyógyszerkölcsönhatásokat vizsgáló kutatás készült felnőtt és gyermek epilepsziás betegekkel Alabama államban.

GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK A GYÓGYSZERÉSZETI MINŐSÉGŰ KANNABIDIOL (CBD) OLAJ ÉS A GYAKRAN HASZNÁLT ANTI-EPILEPTIKUS GYÓGYSZEREK (AEDk) KÖZÖTT

Módszer:
Rugalmas CBD dózismódosítási ütemtervetet használtak 5 mg/kg/nap adaggal kezdetben, és a toleranciaszint, valamint a rohamkontroll szint eléréséig kéthetente 5 mg/kg/nap adaggal növelték, legfeljebb 50 mg/kg/nap adagig. A kiindulási AED szinteket a kritériumok részeként ellenőrizték. Az AED-eknek a vizsgálatra való jelentkezést megelőző 1 hónapig stabil dózisban kellett lenniük. Az AED-szinteket szinte minden vizsgálati látogatás során mértük az adag titrálása és fenntartása során. Az AED dózist a kutatók mérlegelésével állították be, ha kedvezőtlen hatást, a laboratóriumi rendellenességet vagy a gyógyszer szintjének emelkedését vagy csökkenését látták a CBD és a szóban forgó AED közötti lehetséges kölcsönhatással összefüggésben. Különösen a klobazám és a valproát dózisokat módosították gyakran a szedáció és a májfunkciós vizsgálatok változása miatt. Az elemzés idején 81 beteget vettek fel a vizsgálatba (39 felnőtt, 42 gyermek). A vizsgálati alanyok által használt AED-ok közül elegendő adatpont állt rendelkezésre a CBD és 19 AED közötti potenciális kölcsönhatások elemzésére (1. táblázat). Az adatokat Kevert Eljárással elemeztük annak megállapítására, hogy szignifikáns változás történt-e az egyes szérum AED-szintekben, ahogy a CBD dózisát növeltük. Az elemzést az összes alany és az egyes gyermekek és felnőtt csoportok között végeztük (ha az alkalmazható volt).

Következtetések:
Jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat azonosítottak a CBD és a klobazám (Onfi, Frisium), a rufinamid (Banzel, Inovelon), a topiramiát (Topamax), a zoniszamid (Zonegran) és az eslicarbazepin (Zebinix) között. Ez a tanulmány hangsúlyozza az AED szintek monitorozásának fontosságát a CBD kezelés alatt. A jövőben ezeket az adatokat összefüggésbe kell hozni a jelentett mellékhatásokkal és/vagy a laboratóriumi eltérésekkel annak meghatározása érdekében, hogy klinikailag jelentősek-e.

A teljes kutatás az adagolás részleteivel itt olvasható:
Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs – Gaston

Grapefrút és Kannabisz

Lester Bornheim a University of California kutató farmakológusa San Franciscoban, egyike volt az első tudósoknak, aki tanulmányozta CBD lebomlását. 1987-ben elnyerte a NIDA (Nemzeti Drogmegelőzési Intézet) támogatását, hogy megvizsgálja a fitokannabinoidok citokróm P450 enzimekre kifejtett hatását. THC és a kannabinol (CBN) is gátolja a CYP aktivitását, de az összes vizsgált növényi kannabinoid közül a CBD gátolja a legerősebben a citokróm P450 enzimeket.

“Ez egy nagyon szokatlan enzim. Szinte minden más enzim úgy van tervezve, hogy egyetlen hordozó illeszkedjenek bele és egyetlen kémiai folyamatot végezzenek el, aminek következtében egyetlen végtermék keletkezik,” jegyezte meg Bornheimben, miközben a citokróm P450 számos gyógyszer lebontását végzi, valamint úgy tűnik, hogy sokféle más exogén és endogén anyagot is ezek az enzimek bontanak le.

1999-ben Bornheim a Nemzetközi Kannabinoid Kutató Társaság (ICRS) éves találkozóján felhívta a figyelmet arra a lehetőségre, hogy a CBD sok gyógyszer lebomlását befolyásolhatja. Egy évvel korábban egy csapat kanadai tudós azonosított bizonyos grapefrút vegyületeket, amelyek gátolnak bizonyos citokróm P450 enzimeket, ez az oka annak, hogy az orvosok gyakran figyelmeztetik a betegeket arra, hogy ne egyenek grépfrútot a gyógyszereik beszedése előtt. A CBD, mint ahogy az kiderült, egy erősebb gátlója a citokróm P450 enzimeknek, mint a grapefrút vegyület, a bergapten (a legerősebb több grapefrút komponensek közül, amelyek gátolják a CYP-t).

Mit jelent ez a gyakorlatban például annak a betegnek, aki CBD kezelést alkalmaz egy olyan vényköteles vérhigítót (véralvadásgátló) szedése mellett, mint a warfarin? A CBD csökkenti a warfarin enzimes lebomlását, ezáltal növelve annak hatástartamát és hatását. Annak a betegnek, aki CBD olajat használ, nagy figyelmet kell szentelnie a warfarin vérszintjének változásaira és ennek megfelelően kell módosítania a dózist orvosi utasítás szerint. Magyarországon használt erős véralvadásgátló gyógyszer még a: Clexane.

A CBD-nek vérnyomáscsökkentő hatása van! Aki vérnyomáscsökkentő gyógygyszert szed figyeljen oda, hogy CBD-vel kombinálva a megszokott gyógyszeradag egészségtelenül alacsony vérnyomást okozhat. 

Ezek a gyógyszerek léphetnek kölcsönhatásba a CBD-vel

Bármilyen gyógyszer, amit a citokróm P-450 enzimek bontanak le, kölcsönhatásba léphet a CBD-vel. Az Indiana Egyetem Orvosi Tanszéke szerint, ezekről a gyógyszerekről ismert, hogy a citokróm P-450 rendszert használják:

Szteroidok
HMG CoA reduktáz inhibitorok
Kalcium-csatorna blokkolók
Antihisztaminok
Prokinetikumok
HIV vírusellenes szerek
Immunszabályozók
Benzodiazepinek
Antiarrhythmiás szerek
Antibiotikumok
Érzéstelenítők
Antipszichotikumok
Antidepresszánsok
Antiepileptikumok
Béta-blokkolók
Protonpumpa-gátló
NSAID-ok (nem szteroid gyulladáscsökkentők)
Angiotenzin II blokkolók
Orális hipoglikémiás szerek
Szulfonilureák

Fontos, hogy ez a lista nem feltétlenül tartalmaz minden olyan gyógyszert, amelyet a kannabidiol (CBD) befolyásolhat. Hasonlóképpen nem minden gyógyszer, ami a felsorolt katergóriákba tartozik, okoz kölcsönhatást. Emiatt minden esetben konzultáljon egy egészségügyi szakemberrel, mielőtt bármilyen gyógyszerkombinációt választ, mivel az alternatív gyógyszerek vagy a dózis módosítása szükséges lehet. Ha aggódik, hogy a P-450 enzim rendszere nem működik megfelelően, az orvosok tesztelni tudják a rendszert, így biztosítva, hogy a szedett gyógyszerek megfelelően bomlanak le.

Rák és Epilepszia

A rákkezelésben a kemoterápia pontos adagolása rendkívül fontos; az orvosok gyakran nehezen találják meg a maximális adagot, ami nem lesz katasztrofálisan mérgező. Sok kemoterápiás szer a citokróm p450 enzimrendszeren kereszül metabolizálódik. Ez azt jelenti, hogy azoknál a betegeknél, akik CBD-t használnak, azonos dózisú kemoterápia magasabb koncentrációt okozhat a vérben. Ha a CBD gátolja a kemoterápia citokróm által közvetített lebontásátt és a dózis módosítása nem történik meg, a kemoterápiás szer erősen mérgező szinten gyülemelhet fel a szervezetben.

Azonban eddig csak nagyon kevés jelentés érkezett a kannabinoid-gyógyszerkölcsönhatás mellékhatásokról a nagyszámú rákos beteg tapasztalataiból, akik azért használják a kannabiszt, hogy megbirkózzanak a kemoterápia fájdalmas mellékhatásaival. Lehetséges, hogy az egész növényi kannabisz a szinergikus hatásával képes kompenzálni a mellékhatásokat, mivel másképpen lép kölcsönhatásba, mint az izolált CBD, amit a legtöbb kutatásban alkalmaznak. Valamint, a kannabinoidok sejtvédő hatása enyhítheti a kemoterápia okozta toxicitást.

Néhány epilepsziás beteg már ütközött problémába amiatt, hogy a CBD kölcsönhatásba lép a rohamellenes gyógyszerekkel. Egy kisebb klinikai vizsgálat, amit a Massachusetts Közkórházban végeztek nehezen kezelhető epilepsziában szenvedő gyerekekkel, megállapította, hogy a CBD megemelte a klobazám nevű görcsoldó plazmaszintjét és növelte annak hosszú távú vérszintjét, és a norklobazámnak, ami ennek a gyógyszernek az aktív metabolitja. A vizsgált gyerekek legtöbbjénél csökkenteni kellett a klobazám adagját a mellékhatások miatt.

Kannabisz és kemoterápia

Tekintettel arra, hogy a klobazámot és a CBD-t is a citokróm P450 enzimek bontják le, a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás nem meglepő. A 2015. májusában megjelent tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy “a CBD egy biztonságos és hatékony kezelés nehezen kezelhető epilepsziára [klobazámot] kapó betegeknél.” De a jelentés azt is hangsúlyozta, hogy fontos felügyelni a klobazám és norklobazám vérszintjét, azoknál a betegeknél akik CBD-t és klobazámot is használnak.

Dr. Bonni Goldstein megfigyelt eseteket, amikor kis dózisú CBD-dús és alacsony THC tartalmú kannabisz olaj koncentrátum súlyosbította a görcsökkel járó betegségeket, ahelyett, hogy elnyomta volna őket. Hogyan történhetett ez, hiszen a CBD híres epilepszia elleni tulajdonságairól?

Egy 1992-es Lester Bornheim és kollégái által végzett felülvizsgálat azt jelezte, hogy a CBD kisebb adagokban gátol bizonyos citokróm P450 enzimeket, mint ami ahhoz szükséges, hogy a CBD epilepszia elleni hatást gyakoroljon. Ez azt jelenti, hogy egy bizonyos adag CBD megváltoztathatja egy epilepszia elleni gyógyszer lebomlását, amit a beteg szed, de lehet, hogy ez a CBD mennyiség nem elég, hogy önmagában epilepszia ellenes hatást fejtsen ki. A tanácsadás amit egyes orvosok adnak ebben a helyzetben ellentmondásosnak tűnhet: Növelje a CBD adagot – talán még adjon hozzá egy kis THC-t (vagy THCA-t, a THC nyers, hevítetlen, nem pszichoaktív változatát) – és ez hatásosabb lehet a rohamok megfékezésében.

Rejtélyes Enzimek

De miért csökkenti egy epilepszia elleni gyógyszer hatását a lebontás akadályozása? Számos lehetséges válasz lehet, a szóban forgó gyógyszertől függően. Elképzelhető, hogy a gyógyszer aktív hatóanyaga (az a vegyület, amely a tényleges anti-epileptikus hatást fejti ki), az a gyógyszer bomlásterméke. Szóval, ha a CBD lelassítja az eredeti gyógyszer lebomlását, azzal kevésbé aktívvá teszi a gyógyszert.

Más magyarázatok is elképzelhetők. Például ha egyes CYP-k tevékenysége lelassul, lehet, hogy a gyógyszer egy másik metabolikus úton bomlik le, amiknek a bomlástermékei aztán befolyásolják a gyógyszer aktivitását. Vagy talán a CYP-k gátlása nem a legmeghatározóbb módja, annak ahogy a CBD kölcsönhatásba lép bizonyos epilepszia elleni gyógyszerekkel.

Hogy tovább bonyolítsuk a helyzetet, Dr. Kazuhito Watanabe a 2015-ös Nemzetközi Kannabinoid Kutató Társaság találkozóján tartott előadása Új-Skóciában, előzetes bizonyítékot hozott nyilvánosságra arrról, hogy lehetséges, hogy a CBD felerősíti néhány citokróm P450 enzim tevékenységét. Ez azt jelenti, hogy a CBD növelheti vagy csökkentheti más gyógyszerek lebomlását. Azonban ez függ a gyógyszertől és a használt adagolástól.

Bármely olyan kannabisz kezelésnek, ami a CBD terápiás lehetőségeit szeretné kihasználni, számolnia kell azzal a ténnyel, hogy a kannabidiol egyaránt inaktiválja és fokozza a különböző citokróm P450 enzimeket a májban – és ez potenciálisan gyógyszerek széles skálájára lehet hatással. A gyógyszerkölcsönhatásokra különösen fontos odafigyelni életmentő és értelem megőrző gyógyszerek, szűk terápiás indexű gyógyszerek, vagy jelentős káros mellékhatásokkal rendelkező gyógyszerek használatakor. Különösen azoknak kell ezt szem előtt tartani, akik nagy dózisú CBD koncentrátumokat vagy izolált CBD-t alkalmaznak különböző gyógyszerek használata mellett.

CBD és ópioid kölcsönhatások:

A kannabidiol és a morfin eltérő kölcsönhatásai három nociceptív viselkedési egér modellben.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy különböző hatásmechanizmusok határozzák meg a CBD és a morfin közötti kölcsönhatásokat a három különböző viselkedéses vizsgálatban. A megfelelő kombinációs terápiák kiválasztása akut fájdalom kezelésére függhetnek az alapul szolgáló fájdalom típusától és körülményeitől.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25485642

Források

  1. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions. 1998. Br J Clin Pharmacol. 2004.
  2. Bland TM, Haining RL, Tracy TS, Callery PS. CYP2C-catalyzed delta9-tetrahydrocannabinol metabolism: kinetics, pharmacogenetics and interaction with phenytoin. Biochem Pharmacol. 2005.
  3. Bornheim LM, Everhart ET, Li J, Correia MA. Characterization of cannabidiol-mediated cytochrome P450 inactivation.Biochem Pharmacol. 1993.
  4. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015.
  5. Jiang R, Yamaori S, Takeda S, Yamamoto I, Watanabe K. Identification of cytochrome P450 enzymes responsible for metabolism of cannabidiol by human liver microsomes. Life Sci. 2011.
  6. Klein C, Karanges E, Spiro A, Wong A, Spencer J, Huynh T, et al. Cannabidiol potentiates Delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats.Psychopharmacology. 2011.
  7. Stott C, White L, Wright S, Wibraham D, Guy G. A phase I, open-label, randomized, crossover study in three parallel groups to evaluate the effect of Rifampicin, Ketoconazole, and Omeprazole on the phamacokinetics of THC/CBD oromucosal spray in healthy volunteers. SpringerPlus. 2013.
  8. Watanabe K, Yamaori S, Funahashi T, Kimura T, Yamamoto I. Cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of tetrahydrocannabinols and cannabinol by human hepatic microsomes. Life Sci. 2007.
  9. Yamaori S, Ebisawa J, Okushima Y, Yamamoto I, Watanabe K. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety. Life Sci. 2011.
  10. Yamaori S, Kinugasa Y, Takeda S, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol induces expression of human cytochrome P450 1A1 that is possibly mediated through aryl hydrocarbon receptor signaling in HepG2 cells. Life Sci. 2015.
  11. Yamaori S, Kushihara M, Yamamoto I, Watanabe K. Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabinol, as isoform-selective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes. Biochem Pharmacol. 2010.
  12. Yamaori S, Okamoto Y, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol, a major phytocannabinoid, as a potent atypical inhibitor for CYP2D6. Drug Metab Dispos. 2011.
  13. Yamaori S, Okushima Y, Masuda K, Kushihara M, Katsu T, Narimatsu S, et al. Structural requirements for potent direct inhibition of human cytochrome P450 1A1 by cannabidiol: role of pentylresorcinol moiety. Biol Pharm Bull. 2013.

Forrás:
https://www.projectcbd.org/article/cbd-drug-interactions-role-cytochrome-p450