Kannabisz és kemoterápia

Professzor Cristina Sánchez a madridi Complutense Egyetem hivatásos előadója biokémia és molekuláris biológia szakon. Kutatásai középpontjában az endokannabinoid rendszer onkológiai kontextusban való tanulmányozása áll. Végső célja a kannabinoidok daganatellenes hatásának megértése mellrákban, molekuláris értelemben, és azok klinikai céllal történő alkalmazása. Cristina volt a Spanyol Kannabinoid Kutató Társaság Tudományos Titkára, és még mindig tagja az igazgatótanácsnak. Ő volt az egyik alapító tagja a közelmúltban megalakult Spanyol Orvosi Kannabisz Obszervatóriumnak és jelenleg titkára.

Az emberek egyre nagyobb számban fordulnak a kannabiszhoz, hogy kiegészítő vagy alternatív terápiás lehetőségeket keressenek a betegségeik kezelésére. Az egyik leggyakrabban felvetett kérdés az, hogy használják-e a kannabiszt a hagyományos kezelések alkalmazása mellett.

A daganatos betegek esetében az a konkrét kérdés, hogy a kannabisz használható-e kemo-, immuno-, hormon- és radioterápiás kezelések periódusaiban. Sajnos még nem végeztek elegendő klinikai vizsgálatot, hogy kategorikus válasz lehessen adni erre a kérdésre. Ilyen körülmények között a páciensek azzal a lehetőséggel szembesülnek, hogy megvárják a megfelelő minőségű klinikai vizsgálatok eredményeit (anélkül, hogy tudnák, ki hajlandó lenne ilyen kutatásokat folytatni vagy mikor), vagy mérlegelik az ismert és potenciális kockázatokat és előnyöket, és az ezeből levont következtetések alapján cselekszenek. Ebben a cikkben megpróbáljuk összefoglalni a jelenleg rendelkezésre álló információkat, hogy a betegek és az orvosok minden egyes esetben a lehető legjobb lépéseket tegyék meg.

A kannabisz orvosi alkalmazása daganatos betegeknél

A daganatos betegek két különböző, – de nem feltétlenül egymást kizáró – céllal fordulnak a kannabisz felé: a rákterápia mellékhatásainak enyhítése és daganatellenes hatások miatt. A fenti célok közül az első esetében THC-ról klinikailag kimutatták, hogy megakadályozza a kemoterápia által okozott émelygést, hányást és étvágytalanságot1. Sok esetben a káros hatások olyan súlyosak, hogy a betegeket arra kényszerítik, hogy abbajagyják a kezelést. A kannabisz más, jól megalapozott tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek nagy jelentőséggel bírnak a daganatos betegek esetében: fájdalomcsillapító, szorongásoldó és altató hatású1. Újabban a daganatos betegségekben szenvedők az állítólagos daganatellenes hatásai miatt is a kannabiszhoz fordultak. Bár igaz, hogy bizonyos kannabinoidokról kimutatták, hogy hasonló válaszokat okoznak különböző daganatos állatmodellekben2, még nincs olyan kontrollált klinikai vizsgálat, amely igazolja ezeket a megfigyeléseket emberekben. Mindazonáltal, a magas biztonságossági profilja miatt világszerte több ezer onkológiai beteg próbálja a kannabisz használatával megakadályozni a betegség terjedését, vagy teljesen teljesen megszüntetni azt. A két eset (palliatív vagy antitumor hatás) közül bármelyiknél az egyik kérdés az, hogy biztonságos-e kombinálni a hagyományos terápiát (kemoterápia, immunterápia, hormonterápia és radioterápia) a kannabisz használatával.

Mit mutatnak a preklinikai kutatások?

Az utóbbi években a tumorsejtkultúrákon és a daganatos állatmodellekkel végzett kísérletek azt mutatják, hogy a kannabinoidok és a standard antitumorterápia kombinációja jobban működhet, mint a két megközelítés közül az egyik önmagában. A daganatos betegek nagy része kemoterápiát kap. Ez a kezelés a burjánzó sejteket cálozza a testben, megpróbálja megakadályozni a osztódásukat és a halálukat okozni. Ez több általános stratégiával érhető el. A leggyakoribb a genetikai anyag duplikációs folyamatának megzavarása a sejtekben és a citoszkeleton átrendezésének blokkolása (az a belső állványzat, amely formát ad a sejtnek, lehetővé teszi, hogy mozgassa és szabályozza a két lány sejt fizikai szétválasztását sejtosztódási folyamatokban). A daganatsejtek DNS-duplikációjának blokkolására szolgáló eszközök nagyon változatosak. Ide tartoznak az alkilcsoportokat tartalmazó vegyületek (például a temozolomid), a DNS láncok közötti hidak (például a ciszplatin), a szerkezeti komponensek (például az 5-fluorouracil vagy az 5-FU) analógjai és azok a szerek ami gátolják a DNS topológiájának fenntartását a sejtosztódás folyamán (mint például az irinotekán). A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a kannabinoidok nemcsak, hogy nem gátolják ezeknek a daganatellenes szereknek a hatását, hanem igazából erősítik őket. Például az 5-FU sokkal hatékonyabban csökkentette a kolorektális daganatos sejtek életképességét a sejttenyészetekben, a HU-2103 kannabinoid agonistával kombinálva. Hasonlóan, Guillermo Velasco csoportja a Complutense Egyetemen megmutatta, hogy a glioblasztóma állatmodellben a temozolomid és a Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) kombinációja a tumor növekedésének nagyobb gátlását okozza, mint a két kezelés közül az egyik önmagában4. Az osztódó sejtek citoszkeletonát célzó gyógyszerek esetében a paclitaxel szinergikus hatással rendelkezik az anandamid nevű endokannabinoid kombinációjával. A gyomorrák sejtmodelljében a két vegyület kombinációja nagyobb sejthalált okozott, mint a két vegyület önmagában5.

A kemoterápia mellett számos daganatos beteg is részesül radioterápiás kezelésben (sugárkezelés). Ebben az eljárásban a daganatos sejteket nagy energiájú sugárzásnak teszik ki, amik olyan elváltozásokat váltanak ki, amelyek megakadályozzák a sejtosztódást és sejthalált okoznak. Mint a kemoterápia esetében, a preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a kannabinoidok érzékenyíthetik a daganatokat az ilyen típusú kezelésre. Scott és munkatársai például azt mutatták meg, hogy a THC + CBD és a sugárkezelés szubmaxális dózisainak (olyan alacsony dózis, ami csak nagyon kevés daganatellenes hatást gyakorol önmagában) kombinációja drámai módon csökkentette a daganatok növekedését az egerekben6.

Mit mond a kutatás az emberekben?

Eddig csak egy klinikai vizsgálatot végeztek a kannabinoidok és egy antitumor hatóanyag együttes hatásának elemzésére. Ez az angliai és német kórházakban folytatott, ismétlődő glioblasztóma betegeken végzett kísérlet elemezte a temozolomid és a Sativex kombinációjának biztonságosságát és hatékonyságát, amely egy közel azonos mennyiségű THC-t és CBD-t tartalmazó kannabinoid gyógyszer:

(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01812616?term=sativex+temozolomide&rank=2).

Habár a vizsgálat eredményeit még nem publikálták, a promoter (GW Pharmaceuticals) által kiadott sajtóközlemény alapján úgy tűnik, hogy nincsenek negatív gyógyszerkölcsönhatások:

A GW Pharma a THC és CBD kombináció sikeres ereményeit jelenti a 2. fázisú klinikai vizsgálatokban agydaganatra

(https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-pharmaceuticals-achieves-positive-results-phase-2-proof-concept-study-glioma).

Bár ez az egyetlen olyan klinikai vizsgálat, amelyet kifejezetten az egyesített kezelések biztonságosságának elemzésére terveztek, fontos megjegyezni, hogy számos kannabinoid gyógyszerrel készült vizsgálatot végeztek onkológiai betegekkel a szokásos tumorellenes kezelések után. Például egyedül a Sativex-szel hét klinikai vizsgálatot végeztek a daganatos betegek onkológiai fájdalomára gyakorolt ​​hatásának elemzésére. Egyik alany sem számolt be negatív kölcsönhatásról a gyógyszerek között. Hasonlóképpen nem találtak negatív hatásokat a gyógyszerek kombinációjával kapcsolatban olyan egyéb vizsgálatokban, amelyeket a kannabinoid gyógyszerek fájdalomcsillapító hatásának elemzésére végeztek a kemoterápia által okozott neuropátiás fájdalom esetén. Végül, de nem utolsó sorban, meg kell jegyezni, hogy a kannabinoid gyógyszerek nagyon kevés engedélyezett orvosi alkalmazása a kemoterápia által okozott émelygés és hányás kezelésére szolgál. Elvben, legalábbis, ez arra utal, hogy a két terápiás stratégia kombinációja nem okozhat problémát.

Óvintézkedések

Bár igaz, hogy a mai napig felhalmozott preklinikai és klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a kannabisz biztonságosan használható kemoterápiával és radioterápiával kombinálva, számos olyan kérdés van még, amelyet részletesebben meg kell vizsgálni. Az egyik az a lehetséges kölcsönhatás a kannabinoidok – különösen CBD – és a citokróm p450 (CYP) méregtelenítő rendszer között. Ez a rendszer felelős számos különböző vegyület metabolizálásáért (köztük számos hagyományosan alkalmazott gyógyszerkészítmény), oxidálva őket, és így olyan metabolitokká alakítva őket, amelyek nem mérgezőek a szervezet számára. Leírták, hogy mind a THC, mind a CBD képes bizonyos CYP izoformák gátlására7, amelyek növelhetik az enzimek által feldolgozott szerek felezési idejét, annak eredményeképpen, hogy akadályozzák a gyógyszerek metabolizálódását. Az ilyen betegek által alkalmazott egyéb vegyületeket, például a tamoxifent, inaktív (prodrug) formában adagolják, amelyek csak akkor aktiválódnak, ha a CYP feldolgozza őket. Így ezeknek az inaktív gyógyszereknek a kannabinoidokkal való kombinációja, elvben, csökkentheti az aktív formák biohasznosulását. Végül a daganatos betegek által használt gyógyszerek (daganatellenes szerek, antidepresszánsok, gyomorvédő szerek, fájdalomcsillapítók stb.) sok esetben gátolják a CYP-rendszert, amely szintén felelős a THC és a CBD méregtelenítéséért, és ezért a kannabisz és a gyógyszerek egyidejű alkalmazása növelné a kannabinoidok felezési idejét. Mindazonáltal a lehetséges kölcsönhatások egyike sem tűnik elég jelentősnek ahhoz, hogy ne lehessen a kannabiszt és az egyéb terápiákat kombinációban alkalmazni. Először is, a CYP gátlása (in vitro) THC és CBD esetén nagyon nagy koncentrációban fordul elő, a klinikai vizsgálatokban megfigyelt maximális értékek felett. Másodszor, a még kevés klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az ilyen kölcsönhatások könnyen kezelhetők a dózis kismértékű módosításával. Például potenciálisan negatív kölcsönhatást írtak le a CBD és a klobazám (Onfi) között, ami egy benzodiazepin, és az epilepszia olyan formáiban alkalmaznak, amelyek nem reagálnak a hagyományos kezelésekre. A két gyógyszer együttes alkalmazása a klobazam magasabb plazmaszintjéhez és a mellékhatásainak növekedéséhez volt kapcsolható (a túlzott dózis tipikus mintázatát követően). Ezeket egyszerűen csökkentettük a gyógyszer adagjának csökkentésével8. Ezért fontos, hogy a kannabiszt gyógyászati ​​célokkal használó betegek beszámoljanak orvosuknak, hogy lehetővé tegyék számukra az esetleges kölcsönhatások figyelembevételét, és szükség esetén módosítsák az alkalmazott kezelés dózisát.

Egy másik kérdés, amely további elemzést igényel, a CBD-t és az antioxidáns-kiegészítőket tartalmazó kannabinoid kezelések közötti lehetséges interferencia. Ez a kannabinoid tumorellenes válaszokat okoz a különböző sejt és állatmodellekben. Bár ennek a hatásnak a molekuláris mechanizmusai igen változatosak, az egyik legnagyobb súlyú közülük a reaktív oxigénfajok (szabadgyökök) előállítása2, amik pontosabban olyan vegyületek, amelyeken az antioxidánsok hatást gyakorolnak. Ezért megfordulhat a fejünkben, hogy az antioxidáns kiegészítők zavarhatják-e a CBD lehetséges daganatellenes hatását. Valójában az anti-oxidánsok alkalmazása az antitumor terápia során még mindig ellentmondásos az onkológusok között. Egyrészt az oxidatív stressz egészséges sejtekre kifejtett toxikus hatását (amelyeket maguk a daganatok okoznak vagy a terápia) ellensúlyozhatók antioxidáns kiegészítőkkel. Ezek a kiegészítők azonban blokkolhatják az oxidatív stressz káros hatásait a tumorsejtekre. Egyelőre úgy tűnik, a konszenzus szerint még mindig nem áll rendelkezésre elegendő tudományos bizonyíték az antioxidánsok rákos betegeknél történő alkalmazásának támogatására a tumorellenes kezelések során9.

CBD-Gyógyszerkölcsönhatások

Végül egy másik kérdés, amely további vizsgálatot igényel, a kannabisz használata az immunterápia során. Ez egyfajta terápiás stratégia, amelyet egyre többet használnak az onkológia területén. Végső célja, hogy stimulálja a páciens immunválaszát, hogy az elpusztítsa a tumorsejteket. Széles körben bebizonyosodott, hogy az immunrendszer különböző elemei (B és T limfociták, makrofágok, monociták stb.) rendelkeznek funkcionális endokannabinoid rendszerrel, amely immunmoduláló hatással bír10. Néhány preklinikai és klinikai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a kannabinoidok immunszuppresszív hatásokat gyakorolnak10, amelyek potenciális problémát jelenthetnek, ha a kannabisz kezelést immunterápiával kombinálják. Mindazonáltal nincs bizonyíték arra, hogy a kannabisz használata (még krónikus esetben sem) összefüggésbe hozható fertőző betegségek vagy daganatok megjelenésével vagy súlyosbodásával, még olyan immunszupprimált egyénekben sem, mint például a HIV betegek10. Mindenesetre sürgősen további kutatásokra van szükség, mind preklinikai, mind klinikai szempontból, hogy ezek a kérdések megoldásra találjanak, és annak érdekében, hogy szigorú tájékoztatást tudjunk nyújtani mind a betegek, mind a kezeléseiket kísérő egészségügyi szakemberek számára.

Referenciák:

1. Abrams DI, Guzman M. Cannabis in cancer care. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(6):575-86.

2. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Potencial antitumoral de los cannabinoides. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017 p. 129-38.

3. Gustafsson SB, Lindgren T, Jonsson M, Jacobsson SO. Cannabinoid receptor-independent cytotoxic effects of cannabinoids in human colorectal carcinoma cells: synergism with 5-fluorouracil. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;63(4):691-701.

4. Torres S, Lorente M, Rodriguez-Fornes F, Hernandez-Tiedra S, Salazar M, Garcia-Taboada E, et al. A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol Cancer Ther. 2011;10(1):90-103.

5. Miyato H, Kitayama J, Yamashita H, Souma D, Asakage M, Yamada J, et al. Pharmacological synergism between cannabinoids and paclitaxel in gastric cancer cell lines. J Surg Res. 2009;155(1):40-7.

6. Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM. The combination of cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabinol enhances the anticancer effects of radiation in an orthotopic murine glioma model. Mol Cancer Ther. 2014;13(12):2955-67.

7. García de Palau M, Bouso JC. Desarrollo de programas de cannabis medicinal. Riesgos asociados a los tratamientos con cannabis. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 219-34.

8. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015;56(8):1246-51.

9. Yasueda A, Urushima H, Ito T. Efficacy and Interaction of Antioxidant Supplements as Adjuvant Therapy in Cancer Treatment: A Systematic Review. Integr Cancer Ther. 2016;15(1):17-39.

10. Muñoz E. Cannabinoides y sistema inmune. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 55-64.

Forrás:
https://www.fundacion-canna.es/en/cannabis-and-chemotherapy