A kannabinoidok daganatellenes hatásai: Quo Vadis

2023. június 23. orvosikannabisz

Cimkék: agydaganat, rákos megbetegedések

Írta: Manuel Guzmán a Madridi Complutense Egyetemen a biokémia és molekuláris biológia professzora, a Spanyol Királyi Gyógyszerészeti Akadémia tagja, valamint a Kannabinoid Gyógyszerek Nemzetközi Szövetsége (IACM) igazgatótanácsának tagja. Kutatásai középpontjában a kannabinoidok hatásmechanizmusának és terápiás tulajdonságainak vizsgálata áll, különös tekintettel az idegrendszerre. Ez a munka több mint száz publikációt jelent nemzetközi szakfolyóiratokban, valamint számos nemzetközi szabadalmat a kannabinoidok rákellenes és neuroprotektív gyógyszerként való lehetséges terápiás alkalmazásáról. Rutinszerűen együttműködik tudományos bíráló és finanszírozó ügynökségekkel.

Ez a tartalom a Fundación CANNA eredeti cikkének fordítása. Minden jog fenntartva az szerző(k) részéről.

A kannabinoidok lehetséges daganatellenes hatása a jelenlegi orvosbiológiai kutatások egyik olyan aspektusa, amelyre a média a legtöbbet összpontosít.

Például a Cureus folyóiratban nemrég megjelent áttekintés (DOI: 10.7759/cureus.3918) feltárta, hogy a közösségi hálózatokon megjelenő hírek a kannabisz feltételezett gyógyító erejéről onkológiai betegeknél tízszer gyorsabban nőttek, mint a standardra hivatkozó daganatellenes terápiákra hivatkozók, a számtalan alternatív daganatellenes terápia közül a kannabiszról esik a legtöbb szó (23,5%), és az esetek túlnyomó többségében a jelentések.

A téma népszerűségét egyértelműen tükrözi a Fundación CANNA honlapján a témában megjelent cikkek nagy száma. Így több kolléga (Guillermo Velasco, Cristina Sánchez, Mariano García de Palau, Saoirse O’Sullivan, Mike Tagen – és elnézést, ha valakit kifelejtettem), jómagammal együtt, az elmúlt éveket a kannabinoidok daganatellenes hatásáról és a mögöttes mechanizmusokról szerzett ismereteink terjesztésével töltötte.

Ebben a cikkben megpróbálom frissíteni a téma jelenlegi állapotát, a „nyers” klinikai valóságra (betegek) összpontosítva, nem pedig a gyakran „illuzórikus” preklinikai kutatásokra (egerek). Amint arra már két korábbi cikkemben rámutattam, az elmúlt évtizedek keserű tapasztalatai azt mutatják, hogy a környezetünkben a legmagasabb előfordulási és/vagy morbiditási és mortalitással járó betegségek, mint a rák, a szív- és érrendszeri megbetegedések, a neurodegeneratív megbetegedések esetén az egereken végzett számos terápiás vizsgálat a gyakorlatban sikertelen volt a betegek számára történő átültetését illetően. Igen, sajnos a kis laboratóriumi egerek patofiziológiailag sokkal egyszerűbb, robusztusabb állatok, mint mi.

Orvosi kannabisz agydaganatok kezelésére a „világ első” klinikai vizsgálatában

Már évek óta bőséges számú tudományos tanulmány gyűlt össze, amelyek azt mutatják, hogy a THC és más kannabinoidok daganatellenes hatást fejtenek ki a rák preklinikai modelljeiben, és ezt egy nagyon összetett mechanizmus révén teszik, amely a daganat típusától függően magában foglalja a (I) sejtproliferáció gátlás, (II) sejthalál indukálás az apoptózis folyamatával, (III) a tumoros angiogenezis gátlás és (IV) a sejtinvázió és a metasztázis gátlás legalább egy kombinációját. Bár ezek a vizsgálatok számos különböző típusú tumorsejt felhasználásával foglalkoztak, sok közülük a glioblasztóma sejtekre összpontosított. Ezenkívül a kannabinoidokkal eddig elvégzett néhány klinikai vizsgálat csak glioblasztómában szenvedő betegeket vont be. Ezért az ilyen típusú daganatokra fogok összpontosítani.

Mi az a glioblasztóma? A gliómákat hagyományosan az idegrendszer daganataiként határozzák meg, amelyek a glia (azaz idegrendszerünk neuronjait kísérő sejtek) szövettani és ultrastrukturális jellemzőit mutatják. A WHO jelenleg különféle kritériumok alapján osztályozza a gliomákat, például sejtjellemzőik (a gliasejt típusa), rosszindulatúságuk mértéke (1-től a legalacsonyabb, 4-ig, a legmagasabb) és molekuláris jellemzőik (egyik vagy másik genetikai mutáció előfordulása). Az összes glióma közül a glioblasztóma (a közelmúltig “glioblastoma multiforme” vagy “4. fokozatú asztrocitóma” néven) a leggyakoribb primer agydaganat felnőtteknél, és az egyik legagresszívabb rák (pl. a 4. fokozatú hasnyálmirigy-adenokarcinómával együtt). Ez a drámai viselkedés a glioblasztómák részéről főként a nagy proliferációs és inváziós képességüknek, a többszörös onkogén mutációk nagyon magas felhalmozódásának, valamint a kemo- és sugárterápia daganatellenes hatásaitól való elképesztő képességüknek köszönhető.

Manapság a glioblasztóma első vonalbeli kezelése, amelyet “Stupp-protokollként” ismernek, három egymást követő szakaszból áll: (I) a lézió maximális sebészi eltávolítása; (II) kemo-sugárterápia temozolomid daganatellenes gyógyszerrel (75 mg/m2/nap a sugárkezelés időtartama alatt); (III) adjuváns kemoterápia magával a temozolomiddal (6 ciklus 150-200 mg/m2/nap 28 napból 5-ben). Sajnos ez a kezelési rend nagyon csekély hatással van a betegség lefolyására. Így az átlagos teljes túlélés a daganat diagnózisától és az ezzel a protokollal végzett kezelés után 12-16 hónap. A Stupp protokoll szerinti első vonalbeli kezelést követő progresszió vagy kiújulás szokásos esetben a teljes túlélés 3-9 hónap. Több tucat klinikai vizsgálatot végeztek különböző kemoterápiás szerekkel, valamint immunológiai vagy génterápiákkal a Stupp-protokoll javítása érdekében, de a sikerek nagyon marginálisak voltak. Ezért feltétlenül szükséges új terápiás beavatkozások kidolgozása a glioblasztómás betegek kezelésének javítására.

Az elmúlt néhány évtizedben a daganatellenes terápiák központi fókusza a nem specifikus kemo- és sugárterápiáktól a „személyre szabott” és molekulárisan célzott beavatkozásokig fejlődött. A kannabinoidokkal összefüggésben, amint azt fentebb is tudjuk és felidéztük, egy meghatározott molekuláris célpont (a kannabinoid CB1 és CB2 receptorok) aktiválása szelektív vegyületcsaláddal (THC és ezen receptorok egyéb agonistái) hatékonyan és biztonságosan gátolja a glioblasztóma sejtek növekedését egér- és patkánymodellekben meglehetősen jól ismert hatásmechanizmusok révén. A preklinikai bizonyítékok azt is jelzik, hogy a THC fokozza a temozolomid és a sugárterápia terápiás hatékonyságát egerekben. Ezenkívül bármely daganatellenes terápia egyik legkívánatosabb tulajdonsága a rosszindulatú sejteken kifejtett szelektív hatása. Ebben a tekintetben a THC indukálja a glioblasztóma sejtek apoptózisát anélkül, hogy jelentősen befolyásolná a normál, nem rosszindulatú sejtek túlélését.

A kannabinoidok daganatellenes aktivitásával kapcsolatos ismereteinkben azonban még mindig vannak jelentős hiányosságok, amelyek jövőbeli preklinikai kutatást igényelnek a klinikára fordítható terápiák optimalizálása érdekében. Például (I) bővítenünk kell a kannabinoidok daganatellenes hatásának molekuláris mechanizmusainak megértését; (II) meghatározza az endokannabinoid rendszer pontos szerepét a daganatok kialakulásában, növekedésében és progressziójában; (III) kísérleti kannabinoid alapú terápiák tervezése, amelyek a legnagyobb hatékonyságot és biztonságot nyújtják a glioblasztóma (és más rákos megbetegedések) kezelésére; és (IV) molekuláris markerek azonosítása a potenciális kannabinoidokkal végzett daganatellenes terápiákra adott válasz előrejelzésére.

Eddig három kis klinikai vizsgálatot végeztek glioblasztómás betegeken a kannabinoidok lehetséges daganatellenes hatásának értékelésére. Egy Spanyolországban lefolytatott 1a fázisú kísérleti vizsgálatban (2006-ban a British Journal of Cancer-ben jelent meg; DOI: 10.1038/sj.bjc.6603236) 9 kiújult glioblasztómában szenvedő beteget kezeltek intrakraniálisan THC-vel. Bár nem lehetett statisztikailag releváns következtetéseket levonni, a kohorsz kis mérete miatt a kezelés biztonságosnak bizonyult, és egyes betegek úgy tűnt, hogy reagáltak rá az alacsonyabb tumornövekedési ráta (agyi képalkotó technikákkal meghatározva), és a rosszindulatú markerek alacsonyabb expressziója tekintetében a tumormintákban.

A kannabisz használata a rák kezelésére

Ezt követően a brit GW Pharmaceuticals cég által szervezett randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos fázisú 1b vizsgálatban (British Journal of Cancer 2021; DOI: 10.1038/s41416-021-01259-3) összesen 21 relapszusos glioblasztómában szenvedő beteg (12 a Sativex csoportban, 9 a placebo csoportban) kapott szájnyálkahártyán keresztül Sativex gyógyszert (THC/CBD arány 1:1) standard adjuváns temozolomiddal együtt. Arra a következtetésre jutottak, hogy a Sativex biztonságossági és tolerálhatósági profilja elfogadható, és nincs nyilvánvaló lényeges gyógyszerkölcsönhatás.

Ezen túlmenően a Sativex hatásosnak tűnt a temozolomid kiegészítéseként, mivel javította a túlélési arányt 1 év alatt (83% Sativex vs. 44% placebo; p = 0,042) és 2 év után (50% Sativex vs. 22% placebo; p = 0,134).

Végül egy randomizált, kettős vak, 2. fázisú, Ausztráliában végzett kísérletben (Frontiers in Oncology 2021; DOI: 10.3389/fonc.2021.649555) két standardizált kannabisz olajat (THC/CBD arány 1:1 vagy 4:1) alkalmaztak orálisan összesen 88 betegnél (45 az 1:1 arányú csoportban, akik közül 29 fejezte be a vizsgálatot; 43 a 4:1 arányú csoportban, akik közül 32 fejezte be a vizsgálatot), akiknél relapszusos vagy inoperábilis, magas fokozatú gliomákkal. Megfigyelték, hogy az 1:1 arányú olaj (de a 4:1 arányú olaj nem) javított néhány életminőségi paraméteren, például a fizikai (p = 0,025) és a funkcionális (p = 0,014) kapacitáson, valamint az alvásindukción (p) = 0,009), anélkül, hogy jelentős káros hatásokat váltana ki. Azonban nem figyeltek meg kedvező hatást a tumor progressziójára, összehasonlító csoportként retrospektív esetcsoportot használva.

Röviden, ha ezt a három eddig elvégzett klinikai vizsgálatot optimista fényben nézzük, úgy tűnik, hogy igen, „ahol füst van, ott tűz is van”. Nyilvánvaló azonban, hogy ebben a témában komolyabb klinikai vizsgálatokra van szükség. Ebben a tekintetben azt reméljük, hogy az elkövetkező évek legalább két klinikai vizsgálat értékes adatokkal szolgálnak majd számunkra: (I) egy 2. fázisú nyílt elrendezésű vizsgálat Spanyolországban, amely egy orális THC/CBD készítmény (1:1 arányú) hatását értékeli első vonalban (vagyis műtét után és egyidejűleg standard temozolomid alapú kemoradioterápia) 30 újonnan diagnosztizált glioblasztómában szenvedő betegnél (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03529448); és (II) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 2. fázisú vizsgálat, amelyet az Egyesült Királyságban szervezett a The Brain Tumor Charity és a GW Pharmaceuticals, amely a Sativex és a standard adjuváns temozolomid együttes hatását vizsgálja 230 kiújult glioblasztómában szenvedő betegnél (https://www.thebraintumourcharity.org/media-centre/news/research-news/phase-2-trial-cannabis-based-drug-glioblastomas/).

Remélhetőleg ezek (és ideális esetben más) robusztus és jól megtervezett kísérletek egyszer és mindenkorra tisztázzák, hogy a kannabinoidok valóban beépíthetők-e a glioblasztóma kezelésére ma rendelkezésre álló, nagyon korlátozott farmakológiai arzenálba. Ha igen, akkor valószínű, hogy ez megnyithatja az ajtót más típusú rákos megbetegedések klinikai vizsgálatai előtt.

Új kannabinoid készítmény glioblastoma agydaganat kezelésére

Ez a cikk a Magyar Orvosi Kannabisz Egyesület önkénteseinek munkájában készült. Az Egyesület egyik hivatalos facebook csoportja, ami kizárólag CBD olaj használatával, tapasztalatok megosztásával foglalkozik: https://www.facebook.com/groups/482424458549382/. Mielőtt bárki CBD terméket vásárolna, kérjük csatlakozzon, hogy ne legyen átverés áldozata. Az egyesület munkáját, mivel nonprofit szervezetről van szó, ha csak pár 100 ft-tal is ezen az oldalon lehet támogatni. Kérünk mindenkit, támogassa munkánkat, hogy segíthessünk!
https://orvosikannabisz.com/tamogatas/

Forrás:
https://www.fundacion-canna.es/en/antitumour-effects-cannabinoids-quo-vadis