Új kannabinoid készítmény glioblastoma agydaganat kezelésére

Cells

Írta: Tamara Lah, országos Bioilógiai Intézet (National Institute of Biology), Ljubljana

Tamara Lah professzor PhD fokozattal rendelkezik a szlovéniai Ljubljanai Egyetemen, és az Országos Biológiai Intézet, valamint a Genetikai Toxikológiai és Rákbiológiai Tanszék korábbi igazgatója. Jelenleg tudományos tanácsos és a rákbiológia professzora a Ljubljanai Egyetemen. Korábban a szlovén Josef Stefan Intézetben és az Egyesült Királyságbeli Newcastle upon Tyne Egyetemen dolgozott. Posztdoktor és adjunktus volt a detroiti WSU Orvostudományi Karán, az Albert Einstein Orvosi Központ metasztáziskutató laboratóriumának igazgatója, Philadelphia, PA, nemrég pedig vendégprofesszor a Brasil Sao Paolo Egyetemen.

Ez év elején az MGC Pharmaceuticals biogyógyszer-gyártó cég a Szlovén Nemzeti Biológiai Intézettel (NIB) és a Ljubjanai Egyetem Egészségügyi Központjának Idegsebészeti Tanszékével közösen sikeres kutatási eredményt jelentett be a glioblastoma kezelésére kifejlesztett új kannabinoid készítményükre vonatkozóan. Ebben a cikkben bemutatjuk a tanulmány legfontosabb eredményeit és a további kutatási terveket.

Azt a célt, hogy megtaláljuk „a rák gyógyszerét” az utóbbi időkben felcseréltük arra, hogy csökkentsük a tumor rosszindulatúságát, és így a rákot olyan krónikus betegséggé alakítsuk át, mely hosszabb várható élettartammal és jobb életminőséggel jár. Ez a stratégia sikeresnek bizonyult a rák egyes fajtáinál, de a glioblastománál – ami az egyik legagresszívebb tumor – az átlagos túlélési arányt az elmúlt 20 év alatt mindössze kb. 15%-kal sikerült növelni.

A glioblastoma a kemoterápiás és sugárkezelések modern módszerei ellenére a rák egyik legrosszindulatúbb fajtája maradt. Egyes növényi eredetű kannabinoidok – így például a Cannabis sativaból származó delta-9-tetrahidrokannabidiol (THC) és a kannabidiol (CBD) – jelentős hatást mutatnak az ilyen típusú rákkal szemben. Ezek speciális transzmembrán-fehérjékhez kötődnek, melyek erőteljesen expresszálódnak a tumorsejt felületén, és megkönnyítik a behatolást a glioblastoma sejtekbe. A sejtekbe bejutva a kannabinoidok speciális biokémiai útvonalakkal kölcsönhatásba lépve elősegítik a tumorsejtek növekedésének leállítását, gátolják ezeknek a sejteknek az invázióját, és elpusztítják őket. Több mint 20 állaton végzett vizsgálatokban azt találták, hogy a CBD/THC drasztikusan csökkentette a glioblastoma méretét, akár el is tüntette a daganatot. Ezen kívül több klinikai vizsgálatban és az azokról készült jelentésekben kimutatták, hogy ez a két kannabinoid más terápiás módszerekkel együtt alkalmazva változó mértékű glioblastoma-ellenes hatást fejt ki. De az ilyen készítmények szélesebb körű klinikai alkalmazását gátolja a THC pszichotróp hatása. Ez sokszor korlátozza a THC és CBD keverékének alkalmazását glioblastomás pacienseknél, mert sokuknál káros neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek, mint például a kognitív képességek romlása.

Az MGC és a NIB kutatócsoportjának célja a Ljubjanai Egyetem Egészségügyi Központjának Idegsebészeti Tanszékével együttműködve kannabinoid készítmények kifejlesztése és glioblastomás betegek kezelési protokolljainak meghatározása volt, a glioblastoma őssejtek (GSC) antagonistáira koncentrálva. Ebbe beleértendők a leghatásosabb kannabinoid kombinációk önmagukban, valamint a hagyományos temozolomid (TMZ) kezeléssel kombinálva. Közelebbről a cél három természetes kannabinoid – THC, CBD és kannabigerol (CBG) – a sejtek életképességére és apoptózisára (programozott sejthalál) kifejtett hatásának meghatározása volt. Ezt in vitro háromdimenziós (3D) szferoidokban és in vivo kísérleti állatokban végeztük.

A THC és a CBD temozolomiddal kombinálva segíthet az agydaganat kezelésében

A jelenlegi glioblastoma terápia kihívásainak kezelése

Az MGC kutatócsoportja létrehozott egy posztoperatív, kezelés előtti diagnosztikai platformot, ahol meghatározták a paciens primer tumorsejtjeinek a leghatásosabb kannabinoid készítményre adott válaszát, és ezt összefüggésbe hozták az egyedi tumorsejtek genetikai jellemzőivel. A diagnosztikai platform nagyon újszerű eszköz, mert a jelenlegi glioblastoma-kezelés eredménytelenségének 3 fő okát célozza meg.

Az első akadály a glioblastoma heterogenitása. Az MGC kutatói feltételezték, hogy az egyes paciensek tumorsejtjei eltérő válaszokat adnak in vitro, mert: 1) a glioblastoma tumorok négyféle altípusának egyikéből származnak, vagy 2) a legalább ötféle fő sejtfelszíni kannabinoid receptor egyedi mintázata miatt. Ha bioinformatikai eszközökkel korrelációt észlelünk, az lehetővé teszi, hogy a kezelésnek már korai stádiumában személyre szabott kannabinoid készítményt alkalmazzunk. Ez a klinikai vizsgálatok I. fázisában lehet releváns.

Másodszor: általában nem tudjuk, hogy a paciens GSC-ire (glioblastoma őssejtjeire) hatnak-e, és hogyan hatnak a különböző kannabinoidok. A rákos sejteknek ezt az alcsoportját – melynek tagjai a rák előrehaladása során fejlődnek ki azáltal, hogy a besugárzással szemben jelentős ellenállásra tesznek szert – tekintjük jelenleg a legfontosabb terápiás célpontnak. Másokkal együtt kimutattuk, hogy a CBD citotoxikusan pusztítja a glioblastoma őssejteket, ezáltal egyrészt olyan folyamatokat indít el, melyek növelik a szabadgyökök károsodását, másrészt olyanokat, amelyek gátolják a GSC-k dedifferenciálódását, in vivo növelik ezek elhalását, sőt, a CBD meghosszabbítja a daganatos egerek túlélési idejét.

A THC is befolyásolja a glioblastoma sejthalált a CB1 receptor által mediált jeladáson keresztül, és a CBD-vel szinergetikusan hat. Viszont a harmadik akadály, a THC-nek a laborasztaltól a betegágyig vezető útjában a THC pszichoaktív hatása, amely a palliatív kannabinoid előnyös tulajdonságai ellenében hathat a glioblastomás paciensben, aki a betegség előrehaladásával veszíthet kognitív érzékeléséből és stabilitásából.

Kutatási eredmények

A tanulmány megvizsgálta a kannabigerolt (CBG), egy további nem pszichotróp kannabinoidot, melynek esetleges tumorellenes hatásáról keveset tudunk. Azt találtuk, hogy a CBG CBD-hez adva megduplázhatja a glioblastoma sejtekre kifejtett citotoxikus hatást. Míg a CBD a glioblastoma sejtek életképességét csökkenti, a CBG hatásosabbnak tűnik abban, hogy a biológiai folyamatoknak egy olyan kaszkádját indítja be, mely a GSC-k programozott sejthalálához (apoptózishoz) vezet (1. ábra).

1. ábra: Glioblastoma modell U87 és NIB138 sejtvonalak életképességének csökkenése CBDM és CBGM kombinációs kezelés után

Teljesen új eredmény a CBG és CBD hatása a rákos őssejtek felszámolásában. A készítménynek az a képessége, hogy in vivo THC jelenléte nélkül is hatást fejt ki a GSC-kre, lehetővé teszi egy pszichotróp hatásoktól mentes terápiás beavatkozás kidolgozását.

A 2. ábrán látható eredményeink azt mutatják, hogy a CBG is hat a GSC-k túlélésére. Ez a megfigyelés azért jelentős, mert ezek a sejtek hajlamosak a kezdeti kezelést túlélni és szaporodni, ami a tumor kiújulásához vezet. Ezek a sejtvonalak rendkívül ellenállók a besugárzással és kemoterápiával szemben, de úgy látszik, hogy CBG-re érzékenyek. Kísérleteinkben kimutattuk, hogy a CBG-t kb. 50 μM koncentrációban tartalmazó közeg hatásának kitéve a sejtek 37 %-a elpusztul.

2. ábra: Mindegyik komponensre végeztünk oldószeres kontrollvizsgálatot dimetil-szulfoxid és etanol elegyével. Jobbra: NCH644 sejtek – glioblastoma őssejtvonal 58 μM CBG hozzáadása után 48 órával: a sejtek 37%-a elpusztult.

Következő lépések

Kutatásaink most a szállítórendszerekre irányulnak, céljuk az áthatolás a vér–agy-gáton (BBB). Ezt egy alkalmas zebrahal modellen végezzük, melyet az NIB tenyésztett ki a glioblastomoma-kutatás céljára. Várható, hogy a tumor érrendszerének szivárgása következtében a hatóanyag diffúzió útján könnyebben bejut a glioblastoma erekkel erősen átszőtt tömegébe, mint a neurodegeneratív betegségek esetén.

Kannabinoidok kapszulázására szolgáló, főleg CBD-t és CBG-t tartalmazó új nanoanyag-készítményeket vizsgálunk, melyekkel betegekből származó GSC-ket célzunk meg in vitro 3D szferoid tenyészetekben. A betegekből származó GSC-kkel végzett beoltással létrehozott tumorokat azután kapszulázott kannabinoidok hatásának tesszük ki. Az állat átlátszósága folytán könnyű lesz vizsgálni a glioblastoma fejlődését és elterjedését a hal agyában, míg a fluoreszcens jelöléssel ellátott GSC-k láthatóvá teszik a kannabinoid hatásának mechanizmusát az agydaganatban.

Kutatócsoportunk úgy véli, hogy ez a kutatás szélesebb körű következményekkel járhat a kannabinoid vegyületek felhasználására az agydaganatok és esetleg az agyi áttétek kezelésében. Reméljük, hogy ezek az eredmények segítségünkre lesznek az adjuváns (kiegésztítő) terápiás készítményekhez alkalmazandó precíziós kezelési tervek készítésében. Ezeket a kannabinoidok I./II. fázisú klinikai vizsgálatában tervezik és követik nyomon, a CBG új hatásaira összpontosítva glioblastoma betegeknél. Minthogy a kannabinoidokat az onkológusok már ma is használják palliatív célokra, reményeink szerint a glioblastoma-műtét utáni korai és informatív alkalmazásuk is szóba fog jönni – ez jelentené az ilyen vegyületek feltételezett tumorellenes hatásának teljes mértékű kiaknázását.

Fázis II., randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat orvosi kannabisszal agydaganat kezelésére

Következtetések

A kutatás célja speciális kannabinoidok alkalmazása in vitro készítmények kifejlesztésére, valamint olyan glioblastoma kezelési protokollok meghatározására, melyeket nem „második vagy utolsó lehetőségként”, hanem magának a glioblastomának a kezelésére használnak az első fázisban. Jelenlegi ismereteink alapján úgy véljük, hogy mindenféle rákos megbetegedések esetén kombinált kezelést kell alkalmazni, és a kannabinoidok kiegészítő kezelésként fognak szolgálni, melynek legfőbb előnye, hogy csökkenteni lehet vele a káros hatású kemoterápia és besugárzás dózisait.

A glioblastomás betegeknél a CBD-nek semmiféle jelentős mellékhatását nem tapasztaltuk, viszont a THC előre nem látható hatásait el kell kerülni. Tanulmányunk elsőként nyitja meg a THC helyettesítésének lehetőségét CBG-vel, ami nagyon hatásosan pusztítja a glioblastoma őssejteket – ezek képezik a tumor növekedésének „gyökerét”. A paciens tumorgenetikájához illesztett egyedi dózisok kérdésével majd akkor foglalkozunk, mikor ebbe a vizsgálatba már statisztikusan releváns számú beteg lesz bevonva. Összefoglalva: a GSC-k célbavétele ezekkel a kannabinoidokkal jelentősen javíthatja a glioblastoma szokásosan alkalmazott kezelését.

Fordította: Bálint Irén

Prof. Manuel Guzmán interjú – A kannabisz jövőbeni irányelvei rákkezelésként

Ez a cikk a Magyar Orvosi Kannabisz Egyesület önkénteseinek munkájában készült. Az Egyesület egyik hivatalos facebook csoportja, ami kizárólag CBD olaj használatával, tapasztalatok megosztásával foglalkozik: https://www.facebook.com/groups/482424458549382/. Mielőtt bárki CBD terméket vásárolna, kérjük csatlakozzon, hogy ne legyen átverés áldozata. Az egyesület munkáját, mivel nonprofit szervezetről van szó, ha csak pár 100 ft-tal is ezen az oldalon lehet támogatni. Kérünk mindenkit, támogassa munkánkat, hogy segíthessünk!
https://orvosikannabisz.com/tamogatas/

Forrás:
https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/126323/a-novel-cannabinoid-formulation-for-glioblastoma-treatment/