THC mellrák ellen

Biochemical Pharmacology, Proceedings of the National Academy of Science

Az izolált (egy molekulát tartalmazó) tetrahidrokannabinol és a teljes kannabiszolaj tumorellenes aktivitásának összehasonlítása:

Nem titok, hogy sok daganatos beteg  kannabiszt használ a fájdalom, a fáradtság, a hányinger és a kemoterápia egyéb mellékhatásainak kezelésére. Kevésbé ismert az a tény, hogy a kiterjedt preklinikai kutatások azt mutatják, hogy a növényi kannabinoidok – leginkább a tetrahidrokannabinol (THC) és a kannabidiol (CBD) antitumoros választ adnak a rák különböző állatmodelljeiben.

A preklinikai kutatás nagy része a tiszta vegyületek, elsősorban a THC-izolátumok rákellenes aktivitását vizsgálta, de az orvosi kannabisz-betegek nem használnak tiszta, egymolekulájú THC-t a rák elleni küzdelemben. Ehelyett egész növényi kannabiszolaj-kivonatot fogyasztanak, amelyek több száz terápiás tulajdonságokkal is rendelkező vegyületet tartalmaznak. Ezek a kézműves kannabiszolaj-készítmények engedélyezett patikákban állnak rendelkezésre olyan amerikai államokban, ahol az orvosi kannabisz legális, valamint elérhetők a szabályozatlan fekete piacon keresztül.

Eddig azonban csak kevés tanulmány elemezte a teljes növényi kannabiszkivonatok hatását. Ezért  egy spanyol kutatócsoport, amelyet Cristina Sanchez vezet a madridi Complutense Egyetemen, úgy döntött, hogy összehasonlítja a tiszta THC-izolátumok és a THC-dús olajkivonatok hatékonyságát az emlőrákra összpontosító preklinikai kísérletek sorozatában. (Az olajkivonatokat az Aunt Zelda’s, egy kaliforniai kannabiszgyártó szolgáltatta.) A kutatók szintén  megvizsgálták a tiszta THC és egy kézműves THC-dús olajos készítmény hatását a standard kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva.

Eredményeiket egy 2018-as cikkben jelentették be: „A társas hatás értékelése: Egy tiszta kannabinoid tumorellenes hatása egy botanikai gyógyszerkészítménnyel szemben a mellrák preklinikai modelljeiben”, amelyet a Biochemical Pharmacology folyóiratban tettek közzé. A „társas hatás” kifejezés ebben az összefüggésben a kannabiszvegyületek, a kannabinoidok, a terpének és a flavonoidok közötti teljes spektrumú szinergikus kölcsönhatásra utal, amely nagyobb terápiás hatást fejt ki, mint a növény egyes összetevőinek összege.

Spoiler veszély: Mind a THC, mind a kézműves THC-dús olaj bizonyítottan daganatellenes tulajdonságokkal rendelkezik, de az olaj jobban működött, mint a THC izolátum három különböző emlőrák altípus esetében.

Trükkös kezelni

Becslések szerint nyolc nő közül egy esetében mellrák alakul ki. A mellrákot nehéz kezelni, mert kevés olyan biomarker van, amely jelzi, hogy valaki beteg és sok páciens rezisztenciát mutat a jelenlegi terápiákkal szemben. Ráadásul számos mellrák-típus rosszul reagál a modern kezelésre. Ezek a nehézségek rávilágítanak, hogy mekkora szükség van az mellrák új kezeléséinek feltárására.

Két, a mellrák diagnosztizálására gyakran használt biomarker a hormonális receptorok (az ösztrogénreceptor és a progeszteron receptor) és a HER2 onkogén (egy olyan gén, amely normális sejtet tumorsejtré alakíthat). Azonban egy agresszívebb rosszindulatú daganat, az úgynevezett „tripple-negatív mellrák”, nem expresszál hormonális receptorokat vagy a HER2 onkogént. Nincs célzott terápia a tripple negatív emlőrákra, így a betegeket erős kemoterápiával kezelik, amelyek válogatás nélkül elpusztítják a proliferáló sejteket, akár rákos, akár nem.

Ezeket a ráktípusokat – a hormon-érzékeny, a HER2 és a tripla-negatív – mintákat használták a „A társas hatás értékelésére”.

Mindegyik vizsgált mellrák modellben, in vitro és in vivo, a teljes növényi kivonat szignifikánsan hatékonyabb volt rákellenes hatások tekintetében, mint az izolált THC. Ezek az eredmények nagyrészt konzisztensek voltak a rák típusa és a modell típusa között. A kutatók sejtkultúrákban (petri-csészékben) és rágcsáló modellekben (egerek) tesztelték a vegyületeket.

THC és a hormon-érzékeny mellrák

A hormonérzékeny emlőráksejtek esetében a teljes növényi kivonat 15-25%-kal erősebb volt, mint a THC önmagában. Élőállatmodellekben az izolált THC nem mutatott szignifikáns daganatellenes választ, ellentétben a teljes növényi kivonattal, amelynek kifejezetten tumorellenes hatása volt. A laboratóriumi állatokon végzett tesztelés szükséges lépés egy adott klinikai kezelés hatékonyságának megállapításához.

Amikor a kannabinoid készítményeket tamoxifenhez, egy standard kemoterápiás gyógyszerhez adták, egy sejtlemezen, a kombinált terápia körülbelül 20-25%-kal hatékonyabb volt, mint a kemoterápia önmagában. Ezeket az eredményeket azonban nem tudták megismételni élő állatkísérletekben. Fontos, hogy a kannabinoidok nem befolyásolták negatívan a kemoterápia hatékonyságát. Ez arra utal, hogy a kannabisz alkalmazása, legalább a kemoterápia gyakori mellékhatásainak kezelésére, mint például a hányinger és az étvágytalanság, nem gátolja a kemoterápiát a rákos sejtek elpusztításában.

A hormon-érzékeny emlőrákban úgy tűnik, hogy a THC a CB2 kannabinoid receptorokkal való kölcsönhatás által vált ki hatásokat. A CB2 receptor aktiválása jelentős figyelmet kapott a betegségek kezelésében, mivel képes elkerülni a CB1 kannabinoid receptor által közvetített „bódító” hatást, amelyet a THC szintén aktivál. Amikor a THC kötődik a CB1-hez, akkor a kannabiszfogyasztással összefüggő, pszichoaktív hatást okoz.

THC és a HER2-pozitív mellrák

A teljes növényi kivonat szignifikánsan hatásosabb volt a THC-nál a HER2-pozitív mellráksejtekben. Az izolált THC és a teljes növényi kivonat is tumorellenes hatást mutatott, amikor a kísérletet egerekben is megismételték. Emellett mind a THC, mind az egész növényi kivonat felerősítette a lapatinib hatását, ami a HER2 mellrák standard kemoterápiás gyógyszere.

A hormon-érzékeny emlőrákhoz hasonlóan a THC antitumorális hatását a HER2-pozitív mellrákos kísérletekben a CB2 kannabinoid receptor közvetítette. Cristina Sanchez és más spanyol tudósok közzétették a Proceedings of the National Academy of Science szaklapban, hogy a HER2 és CB2 receptorok gyakran pontosan ugyanazon a helyen találhatók meg a sejteken.

A CB2 valójában csatlakozik a HER2-hez – ami úgynevezett dimert képez -, és ez a dimerizáció okozza az emlőrák kezelésének gyenge eredményét. A PNAS-jelentés új fényt hozott a THC rákellenes hatásmechanizmusára: Amikor a THC a CB2 receptorhoz kötődik, felszakítja a CB2-HER2 dimert, és egy olyan láncreakciót vált ki, amely a tumor regressziójában csúcsosodik ki.

THC és a tripla negatív mellrák

A tripla negatív a legrosszabb prognózisú mellrák altípus, ami általában nem reagál jól a kemoterápiára. A spanyol csoport azonban megállapította, hogy a THC és a THC-dús kannabiszolaj egyaránt reményt nyújt a rendkívül agresszív rák kezelésének javítására. A teljes növényi kivonat ismét hatékonyabbnak bizonyult, mint a THC önmagában a rákos sejtek életképességének csökkentésében in vitro, valamint az egérmodellvizsgálatok esetén egyaránt.

Számos más példa van arra, hogy a növényi kannabinoidok és a standard kemoterápiás szerek kombinációja fokozott tumorellenes választ váltott ki, amely meghaladta mindkét terápia hatékonyságát önmagában. A 2. fázisú klinikai vizsgálat a Sativex, az azonos arányú THC és CBD keverék hatékonyságát temozolomiddal kombinálva, ami az agydaganatok „arany-standard” kemo gyógyszere, és az eredmények pozitívak voltak.

A daganatos betegeket gyakran több egymolekulás szerrel kezelik annak érdekében, hogy olyan kezelést hozzanak létre, amely több célt is elérhet. „Bár a jelenlegi gyógyszerek többnyire olyan tiszta vegyületek használatán alapul, amelyeknek egyetlen céljuk van,” írják a spanyol tudósok: „egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy olyan betegségek esetén, mint a rák, a többcélú megközelítések hatékonyabbak lehetnek.”

A spanyol tanulmány eredményei, valamint más kutatók cáfolhatalan adatai ígéretes jövőre utalnak a teljes növényi kannabiszolaj-kivonatok és a többcélpontú rákterápiák számára. A nyugati orvostechnikai rendszer és a tipikus gyógyszerfejlesztési eljárások azonban nem segítik a komplex botanikai készítmények többcélpontú gyógyszerként történő jóváhagyását – részben azért, mert egy pontos hatásmechanizmus felderítése számos vegyület esetén sokkal nehezebb, mint egy egyetlen molekulájú gyógyszer vizsgálata, amely egyetlen, elsődleges eredményre irányul.

A következtetés

Az a tény, hogy mind a THC-izolátum, mind az egész növényi kannabisz-kivonat hatásosnak bizonyult a tumor életképességének csökkentésében, valóban úttörő jellegű, és lendületet kellene adnia a nem toxikus, kannabinoid alapú mellrák kezelésének előmozdítására.

A spanyol kutatók szerint a kannabinoid terápiák különösen ígéretesek a tumortermelő rákos megbetegedések esetében, mivel „nem találtak nyíltan kannabisz-rezisztens raktípusokat”. „Tekintettel arra, hogy a különböző rákos altípusok milyenek, és az a tény, hogy a kannabinoidok nem befolyásolják a nem transzformált sejtek életképességét azokban a koncentrációkban, amelyekben a tumorsejteket elpusztítják, kísért feltételezés, hogy ezek a vegyületek lényeges, még nem azonosított sejtfunkciókat vesznek célba, amelyeken minden rákos sejt osztozik, és ezek hiányoznak a nem rákos társaikban.”

A spanyol mellrák vizsgálat hangsúlyozza a társas hatás fontosságát azzal, hogy bizonyítja, a számos komponensű, teljes spektrumú kannabiszolaj-kivonat hatékonyabb, mint a tiszta THC. * „Bár a kannabisz gyógyszerkészítmény-kivonatok farmakológiájának tanulmányozasa nyilvánvalóan bonyolultabb – a kutatók elismerik, hogy ez a terápiás megközelítés jobb terápiás válaszokat eredményezhet, mint a tiszta kannabinoidok.”

A spanyol tudósok hangsúlyozzák, hogy az egész növényi kannabisz-gyógyszerkészítmény „semmi esetre sem csökkentette a standard kezelések tumorellenes hatását.” Ez jó hír azok számára akik kannabiszt használnak a kemo mellékhatásainak kezelésére. A kannabisz valószínűleg biztonságos kiegészítő kezelés a fájdalom és a hányinger csillapítására, valamint az étvágy stimulálására. Ezenkívül növelheti a standard kemoterápiás kezelések hatékonyságát, ami azt jelenti, hogy a kemo hatékonyabb lehet – alacsonyabb és kevésbé toxikus dózisokat igényel -, ha kannabisz kombinációban alkalmazzák.

Fontos kiegészítés

*A spanyol mellrákos tanulmány érdekes eredménye a terpének nem teljesen megértett szerepe, amik a  kannabisz jellegzetes illatáért felelős aromás vegyületek. A tudósok létrehoztak egy „terpén koktélt”, az 5 legjelentősebb terpénből, ami a teljes spektrumú kannabiszolaj-kivonatban volt található: béta-kariofillén, alfa-humulén, nerolidol, linalool és béta-pinén. A THC-izolátumhoz adva azonban ez a terpén-koktél nem növelte az izolált kannabinoid tumorellenes hatását. Ez azt jelentheti, hogy néhány terpén tiszta THC-vel való összekeverése nem hozza létre megfelelően a teljes spektrumú kannabiszolaj-kivonat tulajdonságait. Vagy lehet, hogy az olaj kivonatban lévő egyéb vegyületek felelősek a THC rákellenes hatásának fokozásáért. A szerzők megjegyzik, hogy a vizsgálatban használt teljes növényi kannabiszolaj-kivonat mérhető mennyiségű kannabigerolt (CBG) és tetrahidrokannabinolsavat (THCA – a THC „nyers” formája) tartalmazott. A CBG-ről preklinikai modellekben kimutatták a vastagbélrák elleni hatékonyságot, és a THCA-ról ismert, hogy kölcsönhatásba lép egy PPAR (nukleáris) receptorral, amely apoptózist (sejthalált) közvetít a rákos sejtvonalakban. Mindezek a vegyületek kombinációja szükséges lehet a spanyol mellrák vizsgálatban megfigyelt tumorellenes válasz eléréséhez.

Referenciák

1. Blasco-Benito S, Moreno E, Seijo-Vila M, Tundidor I, Andradas C, Caffarel MM, Caro-Villalobos M, Uriguen L, Diez-Alarcia R, Moreno-Bueno G, Hernandez L, Manso L, Homar-Ruano P, McCormick PJ, Bibic L, Bernado-Morales C, Arribas J, Canals M, Casado V, Canela EI, Guzman M, Perez-Gomez E, Sanchez C. Therapeutic targeting of HER2-CB2R heteromers in HER2-positive breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Feb 26;116(9):3863-3872. doi: 10.1073/pnas.1815034116.
2. Blasco-Benito, S.; Seijo-Vila, M.; Caro-Villalobos, M.; Tundidor, I.; Andradas, C.; Garcia-Taboada, E.; Wade, J.; Smith, S.; Guzman, M.; Perez-Gomez, E.; Gordon, M.; Sanchez, C. Appraising the “Entourage Effect”: Antitumor Action of a Pure Cannabinoid versus a Botanical Drug Preparation in Preclinical Models of Breast Cancer. Biochem. Pharma. 2018, 157, 285.
3. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R. L.; Torre, L. A.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2018. Ca-Cancer J. Clin. 2018, 68, 394.
4. Caffarel, M. M.; Andradas, E.; Perez-Gomez, M.; Guzman, M.; Sanchez, C. Cannabinoids: a New Hope for Breast Cancer Therapy? Cancer Treat. Rev. 2012, 38, 911.
5. Campos, A. C.; Fogaca, M. V.; Sacarante, F. F.; Joca, S. R. L.; Sales, A. J.; Gomes, F. V.; Sonego, A. B.; Rodrigues, N. S.; Galve-Roperh, I.; Guimaraes, F. S. Plastic and Neuroprotective Mechanisms Involved in the Therapeutic Effects of Cannabidiol in Psychiatric Disorders. Front. Pharmacol. 2017, 8, 269.
6. ElSohly, M.; Waseem, G. Handbook of Cannabis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2014, pp. 3.
7. Harbeck, N.; Gnant, M. Breast Cancer, Lancet, 2017, 389, 1134.14
8. Ligresti, A.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. From Phytocannabinoids to Cannabinoid Receptors and Endocannabinoids: Pleiotropic Physiological and Pathological Roles Through Complex Pharmacology. Physiol. Rev. 2016, 96, 1593.
9. Ligresti, A.; Moriello, A. S. K.; Starowicz, I.; Matias, S. P.; De Petrocellis, L.; Laezza, C.; Portella, G.; Bifulco, M.; Di Marzo, V. Antitumor Activity of Plant Cannabinoids with Emphasis of the Effect of Cannabidiol on Human Breast Carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 1375.
10. McPartland, J. M.; Russo, E. B. Handbook of Cannabis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2014, pp. 280.
11. Russnes, H. G.; Lingjaerde, O. C.; Borresen-Dale, A. L.; Caldas, C. Breast Cancer Molecular Stratification: From Intrinsic Subtypes to Integrative Clusters. Am. J. Pathol. 2017, 187, 2152
12. Russo, E. B. Beyond Cannabis: Plants and the Endocannabinoid System. Trends in Pharmcol. Sci. 2016, 37, 594.
13. Russo, E. B. Taming THC: Potential Cannabis Synergy and Phytocannabinoid-Terpenoid Entourage Effect. Br. J. Pharmacol. 2011, 163, 1344.
14. Schwarz, R.; Ramer, R.; Hinz, B. Targeting the Endocannabinoid System as a Potential Antticancer Approach. Drug Metab. Rev. 2018, 50, 26.
15. Siegel, R. L.; Miller, K. D.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2018. Ca-Cancer J. Clin. 2018, 68, 7.
16. Velasco, G.; Sanchez, C.; Guzman, M. Towards the Use of Cannabinoids as Antitumor Agents. Nat. Rev. Cancer 2012, 12, 436.
17. World Health Organization. Global Health Observatory. Geneva: World Health Organization; 2018. Who.int/gho/database/en/

Forrás: 
https://www.projectcbd.org/medicine/thc-versus-breast-cancer