A kannabisz terápiás lehetőségei Alzheimer-kórban

Nyomtatás és PDF

Az elmúlt 15 évben olyan bizonyítékok gyűltek össze, melyek többsége kísérleti modellekből származik és amelyek alátámasztják azt a feltételezést, hogy bizonyos kannabinoidok hasznosak lehetnek az Alzheimer-kór gyógyításában. Ez a cikk összegzi a bizonyítékokat, ismerteti az előttük álló kihívásokat és az ígéretes kutatási terület jövőbeni lehetőségeit.

Ez a tartalom a Fundación CANNA eredeti cikkének fordítása. Minden jog fenntartva a szerző(k) részéről. Írta Ester Aso, aki a Pompeu Fabra Egyetemen szerzett biológus doktori címet, jelenleg a Barcelonai Egyetemen dolgozik farmakológiai társprofesszorként. Kutatási munkái az elmúlt 15 évben az endokannabinoid rendszer szerepének tanulmányozását helyezték fókuszba, különösen a kannabinoidok terápiás potenciálját az olyan neurodegeneratív betegségek gyógyításában mint az Alzheimer-kór. E kutatás eredményeképpen 20 kannabinoidokkal kapcsolatos cikket publikált és számos közösségi és magán finanszírozású kutatási projekben vett részt. 2004 óta tagja a Spanyol Kannabinoid Kutatási Társaságnak, 2011 és 2015 között pedig az Igazgatótanács tagja.

Az Alzheimer-kór

Az Alzheimer-kór a demencia leggyakoribb formája idős korban. Becslések szerint körülbelül 51 millió embert érint a világban és ez a szám 20 évente megduplázódhat köszönhetően főként az egyre növekvő várható élettartamnak társadalmunkban [1]. Ez a kór nagy mértékben okoz tehetetlenséget, és a kognitív, valamint a mentális képességek progresszív romlása jellemzi. Kezdetben a beteg szavakat, beszélgetéseket vagy nemrég történt eseményeket felejt el, mely apátiával és depresszióval társulhat. Ahogyan halad előre a kór a betegnek kommunikációs problémákkal, erőteljes zavartság érzettel, térbeli és időbeli tájékozódási zavarral és viselkedési változásokkal kell szembenéznie, mely agresszivitással járhat. Körülbelül 10 évvel az első tünetek megjelenése után a fizikai romlás nagyon előrehaladott, a beteg napi tevékenységei során folyamatos megfigyelést igényel és halála elkerülhetetlenül bekövetkezik. A betegség hosszú lefolyása óriási érzelmi terhet jelent a páciensre és a hozzátartozóira, valamint óriási gazdasági terhet az egészségügyi és szociális ellátó rendszerre.

Az elmúlt 30 év számos Alzheimer-kórra irányuló farmakológiai kutatásban tett erőfeszítés ellenére az elérhető kezelések csak a kognitív és funkcionális szinteken eredményeznek csekély javulást, de semmiképp sem állítják meg vagy fordítják vissza az Alzheimer-kórral járó degeneratív folyamatot [2]. Az ezekre a gyógyszerekre vonatkozó korlátozások miat, aggasztóan nagy szükség van hatékonyabb terápiás lehetőségekre, hogy kezelni lehessen a demencia által érintett növekvő népességet.

Ebben az értelemben a tudományos közösség keményen dolgozik olyan új gyógymódok felfedezésében, amelyek csökkenthetik e betegség hatását. Jelenleg 400 aktív klinikai vizsgálat is zajlik a különféle kísérleti kezelések kiértékelésére, amelyek általában az Alzheimer-kór lefolyásában leírt molekuláris változások enyhítésére irányulnak. Az értékelt terápiás stratégiák között szerepelnek azok, melyeknek célja a béta-amiloid peptid (Aβ) toxicitásának és a tau protein hiperfoszforilációjának csökkentése, amik a betegség két legjellemzőbb patológiás eseménye, és amelyek összefüggésbe hozhatók az idegsejtek halálával, valamint a mentális funkciók azt követő progresszív romlásával [3]. Ezenkívül más kísérleti terápiák is igyekeznek felmérni, hogy a gyulladásos folyamat és az oxidatív stressz csökkentése, amely velejárója az Aβ felhalmozódásának extracelluláris plakkok formájában, valamint a hiperfoszforilált tau neurofibrilláris kötegeinek kialakulása a beteg agyában, befolyásolhatja-e a kórlefolyást. Mindeddig azonban a kísérleti megközelítések egyike sem volt teljesen kielégítő, és rövid távon nem várható az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló új gyógyszerek jóváhagyása.

Ezen terápiás stratégiák kudarcának az lehet az oka, hogy sok esetben közepes vagy előrehaladott stádiumában lévő betegeken alkalmazták őket, amikor a neurodegeneratív folyamat megfordítására sokkal kisebb a lehetőség. Így a betegség korai észlelését szolgáló markerek keresése az Alzheimer-kór kutatás másik alapvető pillérévé vált, mivel ez elősegíthetné a beavatkozást a degeneratív folyamat korai szakaszaiba, ezzel növelve az esélyt a sikerre.
Ezen kívül valószínű, hogy az is hozzájárult a kudarchoz, hogy a betegeken eddig végzett kísérleti terápiák többségét úgy tervezték, hogy kifejezetten csak az egyik kóros eseményre reagáljon a sok közül, melyek egymás után vagy párhuzamosan fordulnak elő az Alzheimer-kór kialakulásakor. Így ezek nem a patológia egészét, mint komplexitást célozzák.

Ezért egy új tudományos trend az olyan összetett, új Alzheimer-kór elleni célterápiák keresését támogatja, melyek egyidejűleg képesek modulálni azokat a fő patológiás eseményeket, melyek meghatározzák a betegek progresszív, funkcionális állapotromlását. Ebben a kontextusban a kannabinoidok terápiás potenciálja a betegség ellen egyre inkább növekvő érdeklődést vált ki. Ezt azok a bizonyítékok támasztanak alá, melyek az Alzheimer típusú tünetek javulását mutatják a betegség különböző modelljeinél a kannabinoidokkal végzett kezelések után. Ez a javulás többek között az Aβ és a tau hiperfoszforilációval, valamint a gyulladással és az oxidatív stresszel kapcsolatos folyamatok kannabinoid-indukált modulációjával járna, amint azt a következő bekezdésekben és a témával kapcsolatos néhány tudományos áttekintésben kerül ismertetésre. [4, 5].

A THC kezelheti az agitációt Alzheimer-kóros betegnél

Az endokannabinoid rendszer szerepe az Alzheimer-kórban

Az egyik első bizonyíték arra, hogy a kannabinoid vegyületek hasznosak lehetnek az Alzheimer-kór ellen, egy az endokannabinoid rendszer összetételéről szóló tanulmányból került ki (a rendszer olyan receptorokból áll, melyeken kannabinoidok, endogén ligandumok és a ligandumok szintéziséért és bomlásáért felelős enzimek működnek), amit a betegség következtében elhunyt betegek post-mortem agymintáin végeztek. Így, a madridi Dr. Julián Romero és Dr. Maria de Ceballos úttörő szerepet játszanak a mikroglia sejtek CB2 kannabinoid receporainak expresszió növekedésének leírásában (egyéb védekező funkciók mellett bekövetkező gyulladásos folyamatok szabályozása), melyek az Alzheimer-kórra jellemző amiloid lemezeket körül aktiválódnak. Ezeket a megfigyeléseket utólagosan más kutatók és állatkísérletek is alátámasztották. Hasonlóképpen széles körben bizonyított és elfogadott tény az is, hogy az Aβ-lemezekkel kapcsolatos gyulladás fókuszpontjaiban megnövekszik az amid-hidroláz (FAAH) zsírsav-expressziója, amely az endogén kannabinoid ligandum, az anandamid lebontásáért felelős enzim [6]. Ezek az eredmények alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a CB2-receptor és a FAAH érdekes farmakológiai célpontok lehetnek az Alzheimer-kór elleni küzdelemben [6, 7].

Másrészt, vita merül fel a CB1 kannabinoid receptor szintjeinek az Alzheimer-kórban bekövetkezett hatásáról, amely bőségesen expresszálódik az agyban, és amelynek fontos funkciói vannak az idegi aktivitás homeosztatikus kontrolljában fiziológiás körülmények között. Egyes tanulmányok e receptor növekvő aktivitását mutatták ki a betegség korai szakaszaiban, melynek szintje jelentős csökkenést mutat a későbbi stádiumokban [8]. Más tanulmányok azonban, nem találtak jelentős különbséget az Alzheimer-kóros és az egészséges emberek agyának CB1 szintjei között [9]. Ez a vita azonban nem csökkenti az érdeklődést Alzheimer-kóros esetekben a CB1-receptor aktivitás szabályozása iránt, tekintettel annak neuroprotektív jellegére és szerepére számos olyan folyamatban, melyet érint a kór lefolyása során. Valójában a kutatócsoportunk által nemrégiben elkészített tanulmány kimutatta, hogy ez a receptor alapvető szerepet játszik az Alzheimer-kór progressziójában, mivel annak génmanipulációs technikákkal történő eltávolítása a degenartív folyamat felgyorsulását okozza és korai halálhoz vezet a betegség állati modelljében.

A kannabinoidok Alzheimer-kór elleni hasznosságának klinikai és preklinikai bizonyítékai

A kannabinoidok terápiás potenciálját alátámasztó létező bizonyítékok többsége olyan állat és sejt modellekből származik, mely lemásol néhány olyan változást, mely az Alzheimer-kórral érintett agyban fordul elő. Érdemes azonban megjegyezni, hogy az eddig megszerzett korlátozott klinikai adatok alátámasztják az ilyen vegyületek hasznosságát az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó viselkedésbeli változások enyhítésére is. Így a négy klinikai kísérlet, melyet a betegség előrehaladott stádiumában lévő betegeken végeztek több héten át egy THC analóggal, ami csökkentette az agitációt, az agresszivitást, és megnövekedett a testtömeget okozott azoknál a betegeknél, akik korábban elutasították az ételt. Ugyanilyen fontos, hogy a korai vizsgálatokban leírt káros hatások, melyek kannabinoidokkal történő kezeléssel kapcsolatosak, az eufóriára, álmosságra, fáradtságra korlátozódik anélkül, hogy szükséges volna megszakítani a kezelést bármelyik beteg esetében, mely azt jelzi, hogy a THC analógoknak lehet elfogatható biztonsági profilja idősebb betegeknél történő használat esetén ([11] felülvizsgálva).

Ahogy fentebb említettem, a betegség kísérleti modelljéből szerzett eredmények szolgáltatták a legtöbb bizonyítékot arra, hogy a kannabinoidok alkalmazása hasznos lehet az Alzheimer-kór kezelésében. Így számos in vitro és in vivo vizsgálat kimutatta, hogy a CB1 és CB2 receptorok stimulálása akár endogén ligandumok, szintetikus vagy természetes kannabinoidok (THC és CBD) által csökkenti az Aβ peptid idegi toxicitását, növelve az idegsejtek életképességét a tenyészetben és védelmet nyújtva a peptid által kiváltott kognitív károsodástól az olyan állatokban, melyeket ezzel oltottak be, vagy genetikailag úgy módosítottak, hogy megfelelő mértékben expresszálják. Fontos megjegyezni, hogy minden esetben, a kísérleti modellekben tesztelt kannabinoid dózisok sokkal alacsonyabbak voltak, mint azok, melyek a kannabiszhasználat jellegzetes pszichotróp tüneteit eredményezik. Az Aβ peptid elleni ilyen idegi védekezés összefüggésbe hozható egyrészt a kannabinoidok azon tulajdonságával, hogy reakcióba tudnak lépni a CB2 receptorral azért, hogy elősegítsék a peptid elpusztítását és csökkentsék az Aβ peptid által működésbe hozott jelutak aktivitását, mely a sejthalálhoz vezet, másrészt a neurogenezis (az új idegsejtek keletkezése) stimulációjához, és a szinaptikus butonok fenntartásához, mely elengedhetetlen az idegsejtek közötti megfelelő kommunikációhoz. [4, 5]

A kannabisz olaj hatékony kezelés Alzheimer-kórra

Ezen túlmenően a kannabinoidok Aβ elleni neuroprotektív hatása összefüggésbe hozható azzal a tulajdonságukkal is, hogy az idegsejteknek okozott direkt toxikus hatáson túl képesek az e peptid által okozott káros hatások enyhítésére is. Így, az Aβ peptid jelenléte által kiváltott gyulladásos válasz, mely krónikussá válásakor káros az agyszövetre nézve, csökken az olyan kannabinoidok beadása után, melyek stimulálják a CB2 és a CB1 receptort, úgy mint a THC, az endokannabinoidok vagy valamilyen szintetikus serkentők. A CBD-hez hasonlóan, melynek hatásmechanizmusát még nem sikerült teljes mértékben értelmezni, az Alzheimer-kór modelljeiben gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal bír. Hasonlóképpen, néhány bizonyíték utal az Aβ peptid által kiváltott oxidatív stressz csökkentésére a CBD, THC és a CB2 receptor szintetikus serkentőinek beadása után, abból a célból, hogy hozzájáruljon az oxidatív károsodásra legérzékenyebb sejtszetkezetek védelméhez így megőrizve megfelelő működésüket [4, 5].

A kannabinoidok Alzheimer-kórban történő alkalmazásának további további előnyei – preklinikai vizsgálatok szerint – a demenciára jellemző érrendszeri működési zavar és a glükóz felszívódásának javulása, elősegítve az agy normál működéséhez szükséges oxigénellátást és tápanyagokat. Ezenkívül bizonyos CB1 receptor aktivitással járó kannabinoidok szabályozhatják az ingerületátvitelt, akár az Alzheimer-kór kezelésére jelenleg jóváhagyott gyógyszerekkel megegyező terápiás célok modulálásával, akár a serkentő és gátló idegi aktivitás egyensúlyának modulálásával, amely veszélybe kerül az Alzheimer-kórral társított neurodegeneratív folyamat során. Végezetül meg kell említeni, hogy van bizonyíték arra, hogy a CB1 receptor bizonyos természetes vagy szintetikus serkentői és a CBD képesek csökkenteni a tau hiperfoszforilációt a tenyésztett és az állati sejtekben is [4, 5].

Együttesen ezek a hatások hozzájárulnának a természetes kannabinoidok, a THC és a CBD [12], vagy szintetikus anyagok beadása után megfigyelt kognitív javuláshoz a betegség számos állatmodelljében.

Kiemelkedő kihívások és jövőbeni kilátások

Figyelembe véve az összes fent említett bizonyítékot és az Alzheimer-kór komplexitását, jól látszik, hogy a kannabinoidok azon képessége, hogy párhuzamosan tudják modulálni a betegség alatt bekövetkező változásokat, terápiás előnyt jelent a jelenleg használt, vagy kísérleti gyógyszerekkel szemben, melyek egyetlen patológiás esemény módosítását célozzák. Jelenlegi ismereteink szerint az optimális megközelítés az olyan kannabinoid kombinációk használata volna, melyek aktivitást mutatnak a CB1 és CB2 receptoroknál, mint például a THC, valamint beépítenek más kiegészítő tevékenységre képes vegyületeket is, mint például a CBD. Az eddig elért ígéretes preklininkai kísérleti eredmények ellenére azonban, még mindig számos jelentős kihívás áll fenn, mely intenzív kutatást igényel a jövőben, hogy ez a terápiás alternatíva garantáltan közelebb kerüljön a beteghez. Először is nagyon fontos lenne többet tudni részleteiben ezen kannabinoid vegyületek az Alzheimer-kór állatmodelljeiben bekövetkező hatásmechanizmusáról, hogy optmalizálni lehessen a jövőbeni terápiákat. Másodszor, szükség van előrelépésre a betegekkel való klinikai kísérletekben, mely kétségtelenül a legnagyobb kihívás. Ehhez olyan kontrollált klinikai kísérletek megtervezésére van szükség, melyek felmérik a kannabinoidok hatékonyságát, ugyanakkor használatuk biztonságosságát is megfelelő számú betegeknél, hogy statisztikailag jelentős következtetéseket lehessen levonni. Célravezető lenne elsősorban a betegség korai szakaszában kezelni, hogy ezzel növelni lehessen a siker esélyét. Mindez elkötelezettséget és energiát igényel, valamint minden résztvevő, a kutatók, az egészségügyi dolgozók, a betegek, a kannabinoid gyártók és a finanszírozó ügynökségek koordinálását. A feladat fáradságos de nagyon motiváló.

Fordította: Dávid Nikoletta

THC/CBD-alapú gyógyszer demenciában szenvedő betegeknek: Kísérleti tanulmány Genfben

Referenciák

[1] Alzheimer’s Association. 2017 Alzheimer’s Disease. Facts and Figures. Alzheimer’s & Dementia, 2017 13:325-73.

[2] Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012 366:893-903.

[3] Bloom GS. Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis. JAMA Neurol. 2014 71:505-8

[4] Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: moving toward the clinic. Front Pharmacol. 2014 5:37

[5] Aymerich MS, Aso E, Abellanas MA, Tolon RM, Ramos JA, Ferrer I, Romero J, Fernández-Ruiz J. Cannabinoid pharmacology/therapeutics in chronic degenerative disorders affecting the central nervous system. Biochem Pharmacol. 2018 157:67-84.

[6] Benito C, Núñez E, Tolón RM, Carrier EJ, Rábano A, Hillard CJ, Romero J. Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brains. J Neurosci. 2003 23:11136-41.

[7] Aso E, Ferrer I. CB2 Cannabinoid receptor as potential target against Alzheimer’s disease. Front Neurosci. 2016 10:243.

[8] Manuel I, González de San Román E, Giralt MT, Ferrer I, Rodríguez-Puertas R. Type-1 cannabinoid receptor activity during Alzheimer’s disease progression. J Alzheimers Dis. 2014 42:761-6.

[9] Mulder J, Zilberter M, Pasquaré SJ, Alpár A, Schulte G, Ferreira SG, Köfalvi A, Martín-Moreno AM, Keimpema E, Tanila H, Watanabe M, Mackie K, Hortobágyi T, de Ceballos ML, Harkany T. Molecular reorganization of endocannabinoid signalling in Alzheimer’s disease. Brain. 2011 134:1041-60.

[10] Aso E, Andrés-Benito P, Ferrer I. Genetic deletion of CB(1) cannabinoid receptors exacerbates the Alzheimer-like symptoms in a transgenic animal model. Biochem Pharmacol. 2018 157:210-216.

[11] Krishnan S, Cairns R, Howard R. Cannabinoids for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2009 2:CD007204.

[12] Aso E, Sánchez-Pla A, Vegas-Lozano E, Maldonado R, Ferrer I. Cannabis-based medicine reduces multiple pathological processes in AβPP/PS1 mice. J Alzheimers Dis. 2015 43:977-91.

Ez a cikk a Magyar Orvosi Kannabisz Egyesület önkénteseinek munkájában készült. Az Egyesület egyik hivatalos facebook csoportja, ami kizárólag CBD olaj használatával, tapasztalatok megosztásával foglalkozik: https://www.facebook.com/groups/482424458549382/. Mielőtt bárki CBD terméket vásárolna, kérjük csatlakozzon, hogy ne legyen átverés áldozata. Az egyesület munkáját, mivel nonprofit szervezetről van szó, ha csak pár 100 ft-tal is ezen az oldalon lehet támogatni. Kérünk mindenkit, támogassa munkánkat, hogy segíthessünk!
https://orvosikannabisz.com/tamogatas/

Forrás:
https://www.fundacion-canna.es/en/therapeutic-potential-cannabis-alzheimers-disease