A genetika szerepet játszik a THC és a CBD hatásaiban

Sok gyógyszerhez hasonlóan, nagyon sok variáció van, ahogy az emberek reagálnak a THC-ra és a CBD-re. Egy speciális THC-dózis mellett, az egyik ember szinte semmit sem érez, míg egy másik ember “kifordul magából”. Ez az oka annak, hogy az emberek dózisbeállítást, azaz titrálást végeznek. Ez egyszerűen azt jelenti, hogy az adagot minden alkalommal felfelé és lefelé kell állítani, amíg a kívánt hatást meg nem kapjuk.

Miért reagálnak az emberek annyira eltérően a kannabinoidokra? Van mód arra, hogy idő előtt megtudjuk, kinek milyen az érzékenysége?

A kannabinoid farmakokinetika mindenkinél különbözik

A kannabinoid válasz változékonyságának egyik fő forrása a farmakokinetika. Ez a vér és az agy kannabinoid szintjének profiljára vonatkozik az idő múlásával. Számos folyamat hozzájárulhat ehhez a variabilitáshoz, ideértve a felszívódást, az anyagcserét és az agyi penetrációt.

Az alábbiakban egy diagram látható, amely 6 olyan kannabisz-használó plazma THC-szintjét mutatja, akik egyszeri orális THC-adagot fogyasztottak. Néhányuk THC-szintje gyorsan megemelkedik. Másoknál a THC-szint alig változik. Négyszeres különbség volt a betegek legmagasabb és a legalacsonyabb THC-szintje között (ez a különbség még nagyobb, ha nagyobb számú alanyt tanulmányozunk).

A CBD farmakokinetikájának variabilitása hasonlóan óriási.

A kannabinoid farmakokinetikáját a metabolizmus vezérli

Mítosz, hogy a THC és a CBD nem szívódik fel jól orális adagolás után. Valójában szinte teljes egészében felszívódnak a gyomor-bélrendszerből – a bélben és a májban nagymértékben metabolizálódnak, mielőtt elérnék a fő keringést.

A THC és a CBD szinte teljes egészében kiürül a szervezetéből az anyagcsere útján. Nagyon kevés távozik változatlan anyagként.

Farmakogenetikának nevezzük azt a területet, amely azt vizsgálja, hogy a gének hogyan befolyásolják a gyógyszerekre adott reakciót és ebben robbanásszerű a fejlődés.

Sokféle fehérje van hatással arra, hogy hogyan reagálunk a kannabiszra:

  • A gyógyszereket metabolizáló enzimek szabályozzák, hogy a kannabinoidok, mint például a THC és a CBD, milyen gyorsan kerülnek ki a szervezetből.
  • A gyógyszerszállítók kontrollálják, hogy mennyi THC hatol be az agyba.
  • A CB1 és CB2 kannabinoid receptorok és azok folyásirányú sejtes jelzőrendszerei kontrollálják a kannabinoidok hatását.

Ezen fehérjék mindegyikét egy gén kódolja. Minden génnek variációi vannak a specifikus helyeken, amiket genetikai polimorfizmusoknak nevezzük.

Azokat az enzimeket, amelyek a THC-t és a CBD-t elsősorban metabolizálják, citokróm P450 (CYP) enzimeknek nevezik, amelyek mind az emésztőrendszerben, mind a májban erősen expresszálódnak. Orálisan bevehető kannabinoidok (ehető) esetében a CYP enzimek aktivitása mindkettőt meghatározhatja:

  • A hatás erőssége – azáltal, hogy kontrollálják, hogy mekkora részét metabolizálják a vegyületnek, mielőtt az eléri a fő keringést.
  • A hatás időtartama – a vérből való kiürülés sebességének szabályozásával, ahogy a májon keresztülmegy.

Az inhalációval bevitt kannabinoidok (dohányzás, párologtatás) esetén a CYP aktivitás kevésbé fontos, mivel a tüdőben a CYP enzimek minimális metabolizmust mutatnak a felszívódás előtt. Lehet, hogy még van bizonyos hatása a hatás időtartamára, ám ez finomabb, mint az ehető termékek esetében.

THC metabolizmus – CYP2C9

Az alábbiakban látható a THC fő metabolikus útja. A THC a 11-OH-THC pszichotróp metabolittá metabolizálódik. A 11-OH-THC tovább metabolizálódik inaktív THC-COOH metabolittá.

Mindkét metabolikus lépést elsősorban ugyanaz a gyógyszert metabolizáló enzim, az úgynevezett CYP2C9 végzi. Ezért bármilyen különbéség a CYP2C9 enzim aktivitásában változást okozhat a THC anyagcseréjében.

A CYP2C9 genetikája

A CYP2C9 génje több mint 50 polimorfizmussal rendelkezik, amelyek közül néhány megváltoztatja az enzimaktivitást. A gén vad típusú verzióját (azaz a leggyakoribb verziót) CYP2C9*1-nek hívják. Van egy speciális polimorfizmus, amelynek jelentősége van a gyógyszerek anyagcseréjében, az a CYP2C9*3, amely variáns jelentősen csökkenti az enzimaktivitást.

Mivel minden embernek kétféle változata van az egyes génekből (egy az anyától és egy az apától), azért mindenkinek két példánya lehet a *1 variánsból, két példánya a *3 variánsból vagy mindegyikből egy-egy.

A CYP2C9*3 polimorfizmus viszonylag gyakori az európaiak leszármazottainál. Becslések szerint a populáció összes génjének 3,3–16,2%-a. Sokkal ritkábban fordul elő más populációkban. Például a gyakoriság 0–2,3% az afrikaiakban és 1,1–3,6% az ázsiaiakban.

A CYP2C9*3 hatása a THC metabolizmusára

Az első vizsgálat, amely a CYP2C9*3 THC-anyagcserére gyakorolt ​​hatását vizsgálta, laboratóriumban izolált enzimeket használt. Kimutatták, hogy a CYP2C9 *3 verzió képessége a THC metabolizálására csak a *1 verzió 27%-a volt.

Az, hogy a CYP2C9*3 esetében a THC metabolizmus csökkentett, sok kérdést vet fel. A *3 verzió homozigóta embereknek (a *3 gén két példányával) sokkal magasabb a THC-szintjük a lassabb anyagcsere miatt? A válasz négy évvel később érkezett, amikor egy ezzel kapcsolatos klinikai tanulmányt publikáltak.

A CYP2C9*3 hatása a THC farmakokinetikájára és farmakodinamikájára

Ez a klinikai vizsgálat 43 alany farmakokinetikáját (vérszintje) és farmakodinamikáját (álmosságot) vizsgálta egyszeri, 15 mg THC orális adaggal. Az összes alanyon genotipizálták a CYP2C9 polimorfizmusuk meghatározását.

Amint a fenti laboratóriumi adatokból elvárható volt, a *3/*3 genotípusú egyének vérében háromszor magasabb volt a THC-szint, mint a *1/*1 genotípusú alanyoknak. Az alanyoknak, akiknek minden egyes génből egy példányuk volt (*1/*3), a THC-szintjük köztes, körülbelül kétszerese volt a *1/*1-es alanyokénak.

Tekintettel a magasabb vér THC-szintre, nem meglepő, hogy a *3/*3 genotípusú alanyok szignifikánsan nagyobb farmakodinamikás hatást tapasztaltak. A *3/*3 genotípusú alanyok álmosabbak lettek, és ez az érzés hosszabb ideig tartott, mint a vad típusú alanyoknál.

A CYP2C9 farmakogenetika következményei a kannabisz fogyasztására

A CYP2C9 valószínűleg a legfontosabb enzim a THC metabolizmusában. Egy szilárd tudományos tanulmány kimutatta, hogy a CYP2C9*3 genotípusú embereknél magasabb a vér THC-szintje és erősebb hatást tapasztalnak a kannabisz fogyasztása után. Ez a polimorfizmus megmagyarázza, hogy egyes emberek miért érzékenyebbek a kannabiszra, mint mások.

Ezt a vizsgálatot orális THC-val végezték, és a kannabisz elszívása után más lehet a hatás. Orális THC adag után az anyagcsere a bél traktusban és a májban kezdődik, mielőtt a THC bejut a vérkeringésbe, tehát a CYP2C9 variánsok befolyásolják a pszichotróp hatásokat és az időtartamat is. A kannabisz elszívása után a CYP2C9 variánsoknak csak kevés hatása van a pszichotróp hatásokra, mivel a tüdő közvetlenül a vérbe juttatja a THC-t, azonban továbbra is hatással lesznek az időtartamra.

A CYP2C9 polimorfizmusai nem befolyásolhatják a CBD anyagcserét. A CBD-t egy rokon enzim metabolizálja, a CYP2C19. A CYP2C19 rendelkezik saját genetikai polimorfizmusokkal, amelyek befolyásolhatják a CBD anyagcserét.

A CYP3A4 egy másik kritikus enzim a kannabinoid metabolizmusában

A THC és a CBD metabolizmusában a CYP3A4 enzim szinén szerepet játszik. Ezt támasztják alá a laboratóriumi vizsgálatok és egy klinikai vizsgálat.

Mennyire fontos a CYP3A4 aktivitás? Ez történt, amikor ketokonazolt (egy CYP3A4 inhibitor) adtak a THC:CBD szájspray előtt:

A CYP3A4 inhibitor mérsékelten, körülbelül 80%-kal növelte a THC és CBD plazmaszintjét. Másrészt az aktív 11-OH-THC-metabolit 350%-kal növekedett. Ez nagyon jelentős, tekintve, hogy a 11-OH-THC erősebb pszichotróp hatásokkal rendelkezik, mint maga a THC, és nagy mennyiségben képződik a THC szájon át történő bevétele után.

A CYP3A4 aktivitását a genetika határozza meg

A CYP3A4 aktivitás embernél hatalmas mértékben változhat (10-100-szoros különbség). Ez hihetetlenül fontos ahhoz, hogy az emberek reagáljanak a kannabinoidokra, tehát mi okozza ezt a hatalmas változékonyságot?

Noha a környezet (ételek, gyógynövények és egyéb gyógyszerek) és a betegség stádiuma befolyásolhatja a CYP3A4 aktivitást, a variabilitás elsődleges forrása a DNS lehet. Becslések szerint a genetika a CYP3A4 aktivitás variabilitásának 66-88%-át teszi ki.

A genetika fontossága ellenére nehéz volt olyan genetikai variánst találni, amely magyarázza a CYP3A4 variabilitás nagy részét („hiányzó örökölhetőségi” problémának nevezik). Ennek oka az lehet, hogy számos változat van, amely befolyásolja a CYP3A4 működését, ám ezek mindegyike viszonylag ritka.

A *22 polimorfizmus befolyásolja a CYP3A4 aktivitást

2011-ben fontos új polimorfizmust fedeztek fel a CYP3A4-ben, amire *22 néven hivatkoznak. A *22 aktivitása jelentősen alacsonyabb a laboratóriumi és a klinikai vizsgálatokban is. Valójában néhány tucat klinikai vizsgálat már kimutatta a megváltozott farmakokinetikát, mellékhatásokat vagy különféle gyógyszerek hatékonyságát e polimorfizmus miatt.

Mennyire általános a *22 polimorfizmus? Bár a gyakoriság csak 3%, a kaukázusiakban gyakoribb, 5 és 7% között van. Ez azt jelenti, hogy ritkán találni olyan embereket, akiknek két példánya van (*22/*22), de 17 kaukázusiból körülbelül 1-nek van egy példánya (*1/*22). Még azoknál is, akiknek egy példánya van, a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek kiürülése körülbelül 30–40%-kal csökken.

A THC és a CBD dózisának módosítása a CYP3A4*22 alapján

Térjünk az üzletre. Mi a jelentősége a CYP3A4*22 polimorfizmusnak a THC és a CBD hatásaiban? Bár még nem vizsgálták közvetlenül, a legalább egy *22 példánnyal rendelkező embereknél szinte biztosan csökken mindkét kannabinoid metabolikus kiürülése. Ezért ezek az emberek az orális THC és a CBD hatásait erősebben és hosszabban tapasztalják.

A genotípustól függetlenül a THC és a CBD dózisát mindig titrálni kell. Azonban az ismert *22 genotípusú személyeknél a titrálást olyan dózissal is el lehet kezdeni, amely a számukra valószínűleg megfelelő. Ez segíthet elkerülni a THC-val szembeni rossz reakciókat is, mivel a *22 hordozók valószínűleg érzékenyebbek az alacsonyabb dózisokra.

Íme néhány útmutató a kezdő adag módosítására:

THC
Heterozigóták (*1/*22) – a kiindulási dózis 50%-os csökkentése
Homozigóták (*22/*22) – a kiindulási dózis 75%-os csökkentése

CBD
Heterozigóták (*1/*22) – a kiindulási dózis 25%-os csökkentése
Homozigóták (*22/*22) – a kiindulási dózis 50%-os csökkentése

A THC nagyobb dóziscsökkentésének az az oka, hogy a CYP3A4 aktivitása erősebben befolyásolja az aktív 11-OH-THC metabolitot, amint az fent olvasható. Ne feledjük, hogy ezek csak becslések és klinikai vizsgálatokra van szükség a további finomításokhoz.

Ez a cikk a Magyar Orvosi Kannabisz Egyesület önkénteseinek munkájában készült. Az Egyesület egyik hivatalos facebook csoportja, ami kizárólag CBD olaj használatával, tapasztalatok megosztásával foglalkozik: https://www.facebook.com/groups/482424458549382/. Mielőtt bárki CBD terméket vásárolna, kérjük csatlakozzon, hogy ne legyen átverés áldozata. Az egyesület munkáját, mivel nonprofit szervezetről van szó, ha csak pár 100 ft-tal is ezen az oldalon lehet támogatni. Kérünk mindenkit, támogassa munkánkat, hogy segíthessünk!
https://orvosikannabisz.com/tamogatas/

Forrás:
https://profofpot.com/genetic-polymorphism-cyp2c9/
https://profofpot.com/cyp3a4-genetics-cannabinoid-metabolism/