Dr. Andrássy Gábor – Kannabinoidok használatának lehetőségei a pszichiátriában

2019. április 28. orvosikannabisz

Cimkék: CBD olaj, depresszió, pszichózis, skizofrénia, szorongás

Orvostovábbképző Szemle

A kannabisz, illetve a kannabinoidok használata pszichiátriai problémák kezelésére régóta, ám szórványosan kutatott terület, főként a kannabisz okozta pszichiátriai következményekkel foglalkozott a tudomány. Az utóbbi években az érdeklődés megnőtt e hatóanyagok, valamint szintetikus analógjaik iránt az orvostudomány több más területén is. Ebben a cikkben a pszichiátriai alkalmazási lehetőségeket állítjuk a középpontba.

Elöljáróban néhány fogalom. Mivel a vizsgálatok heterogének, így az egyes eredmények nehezen összevethetők. A kannabisz vagy marihuana egy növény komplex hatóanyag-tartalommal. Ennek a növénynek a virágon lévő gyantája koncentráltan tartalmazza a kannabinoidokat. A virágzatot szokás rekreációs céllal „fű” ként használni. A tiszta gyanta a hasis.
A tetrahidrokannabinol (THC) a marihuana egyik fő hatóanyaga. A kannabinoidok (endo, exo, fito és szintetikus kannabinoidok) a marihuana kannabinoid (CB) receptoron ható, aktív hatóanyagai, illetve azok strukturális vagy funkcionális analógjai. Némelyiküket lehet orvosi célokra vagy rekreációs célokra is használni, hatásuk meglehetősen eltérő lehet. Az egyes szerek hatáserősségét általában a CB1 és CB2 receptorhoz való kötődés erőssége határozza meg. Míg a THC a CB1 és CB2 recep torok parciális agonistája, addig a drogként használt szintetikus kannabinoidok általá ban igen erősen kötődnek a CB1 receptor hoz. A marihuana egyéb kannabinoidjai, terpénjei is befolyásolják a CB receptoron kifejtett hatást,26 így az a szintetikus kannabinoidokétól eltérő lehet.
Gyakran használja még az irodalom a „spice” kifejezést: ez változó mennyiségű és minőségű hatóanyag(ok)ból álló, drogként használt szintetikus kannabinoid komplexet jelent.

ENDOKANNABINOID RENDSZER

A kannabinoidreceptorok – CB1 és CB2 – mind a központi, mind a perifériás idegrend szerben megtalálhatók. Feltételezhetően ezeken kívül még több más kannabinoid típusú receptor is van.
A CB1 receptor a kannabinoidok cél pontja. Az e receptort célzó anyagok közé tartozik az anandamid, valamint az ehhez kapcsolódó mimetikus fitokannabinoid, a THC. Egy másik fő endokannabinoid a 2-arachidonoil-glicerol (2-AG), amely mind a CB1, mind a CB2 receptoron aktív. Az utóbbihoz hasonló fitokannabinoid a kannabidiol (CBD). A kannabinoidreceptorok a GABAerg, glutamáterg, valamint dopaminerg, szerotonerg és noradrenerg rendszereken keresztül fejtik ki komplex hatásukat.
A kannabinoidreceptorok a G proteinhez kapcsolt transzmembrán fehérjék, melyeket az anandamid/THC és a 2AG/ CBD aktivál. Két típusuk közül a CB1 típus a központi idegrendszerben, vesében, tüdőben, májban fordul elő, míg a CB2 főként az immunrendszer és a hematopoetikus rendszer sejtjein található. Feltételezik még legalább egy kannabinoid típusú receptor (CB3) létezését. Hatásukat főként a GABAerg transzmisszió regulációján keresztül fejtik ki. A hippocampusban a memória, az amygdalában érzelmi aktivitás, a bazális ganglionokban a motoros aktivitás modulációja révén hatnak. A centrális analgéziáért felelős hatásuk a nyúltvelőben érvényesül. Hatnak továbbá a glutamáterg, a dopamin, szerotonin és a noradrenerg, illetve az opiát ingerületátviteli rendszerre.
A kannabisz, majd a kannabinoidok orvosi felhasználásának lehetőségeit évtizedek óta vizsgálják, számos esetben sikerrel, bizonyos indikációkban törzskönyvezett szerek is vannak forgalomban. Az egyes országokban az indikációk, a felhasználás formája (gyógyszergyári forma, szintetikus vagy növényi származék stb.) eltérő lehet, ahogyan a bevitel módja is különbözhet. Leggyakoribb az inhalációs vagy per os alkalmazási mód. Az Egyesült Államokban a következő esetekben engedélyezett az orvosi kannabisz használata (a jogi szabályozás államonként eltérő lehet): Alzheimerkór, HIV/AIDS, amyotrophiás laterális sclerosis, tumor, gyulladásos bélbetegségek (Crohnbetegség, ulceratív colitis), glaucoma, sclerosis mul tiplex, poszttraumás stressz zavar (PTSD), illetve speciális állapotok, köztük cachexia, anorexia, fájdalom, hányás, izomspaszticitást befolyásoló állapotok, epileptiform rosszullétek. A CBD-t elsősorban THC-vel együtt (Sativex) használják sclerosis multiplex okozta fájdalom esetén. CBD-t önállóan használva leírták annak neuroprotektív, antiepileptikus, anxiolitikus, antipszichotikus, analgetikus, gyulladáscsökkentő, antiasztmatikus és tumorellenes hatását, valamint jótékony hatását ischaemiában. Az Epidiolex nevű, CBD tartalmú készítményt főképp az epilepszia speciális formáiban ajánlják (Lennox-Gastaut, illetve Dravet-szindróma).

PSZICHIÁTRIAI ALKALMAZÁSI LEHETŐSÉGEK

A továbbiakban a kannabinoidok lehetséges pszichiátriai felhasználását tekintem át. A szakirodalom igen széles, ám a vizsgálatok eredményeinek összevetését, illetve a konzekvenciák levonását gyakran nehezíti a vizsgálatok nagyban eltérő metodikája, valamint az a tény, hogy a vizsgálatok jó részét igen kis számú résztvevővel végezték.

SZORONGÁSOS ZAVAROK

A szorongásos zavarok farmakoterápiája jelenleg buspironra, a szelektív szerotonin-visszavételgátlókra (SSRI), illetve a nagy addiktív potenciálú benzodiazepinekre épül. Tekintettel ezeknek a zavaroknak az igen elterjedt voltára, folyamatos az igény új farmakoterápiás lehetőségekre. Szorongásos zavar esetén a szintetikus THC-mimetikum nabilonnak a hatását is és a hatástalanságát is kimutatták. Crippa, majd Bergamaschi szociális szorongás esetén 400 mg, illetve 600 mg CBD-t használva tapasztalt pozitív hatást egyegy kis betegszámú vizsgálat ban. Poszttraumás stresszben főként az alvás minőségét érintő eredményeket értek el nabilonnal. Grant 2011-ben ért el pozitív eredményeket dronabinollal, csökkentve a trichotillomania tüneteit. Számos adat mutat arra, hogy a CBD akutan adva csök kenti a félelem memóriába integrálódását. Mivel a félelmet felidézve is jelentkezik ez a hatás, csökkentve a félelem kifejeződését, így a gyógyszer segítséget nyújthat pl. pszichoterápiák során adjuvánsként adva PTSD vagy fóbiák esetén. Függőségek kezelésében a memória reprocesszálása CBD segítségével csekély eredményt hozott.

PSZICHÓZIS

A THC-nek, valamint szintetikus analógjainak pszichózist, illetve szkizofréniát triggerelő készségét már ismerjük, ezt főként a CB1 receptorhoz való kötődés erőssége befo lyásolja. Schubart 2011ben a magas CBD-tartalmú hasis használóinak körében kevesebb pszichotikus tünetet tapasztalt, mint a magas THCtartalmú marihuanát használók között. Morgan 2008ban a használók hajából kimutatott THCt és CBDt vizsgálva úgy találta, hogy a CBD-t is tartalmazó csoportban kevesebb volt a pszichotikus tünet, mint a csak THC-t tartalmazó csoportban, valamint közzétette, hogy a THC-használat valószínűsíti a negatív pszichotikus tüne teket, míg a CBD antagonizálja ezeknek a tüneteknek egy részét. Bhattacharyya 2010-es cikke ezt megerősíti. Míg a fenti vizsgálatok főként a THC okozta tünetek mérsékléséről szóltak, addig egy vizsgálat amisulpriddal (800 mg) összevetve ha sonlóan effektívnek találta a kannabidiolt szkizofrén betegek esetében, ám jobb mellékhatásprofil (hízás, prolaktinszint, extrapiramidális mellékhatások) mellett. McGuire 2018-ban, a stabil antipszichotikus terápia mellé adjuvánsként CBDt használva szkizofrén betegek körében a pozitív tünetek csökkenését tapasztalta.

ANOREXIA NERVOSA

Ebben a kórképben egy 1 hónapos vizsgálat során2 dronabinol (szintetikus THCanalóg) adása mellett szigni káns testsúlygyarapodást észleltek: a kezelt betegek átlagosan 0,73 kgot híztak a placebocsoporthoz viszonyítva.

DEMENCIA

Dronabinol mellett 2013-ban Woodward és mtsai az agitált viselkedés csökkenését, étvágy és alvásjavulást tapasztaltak heterogén (vaszkuláris, illetve Alzheimer) demenciában szenvedő betegek csoport jában, osztályos betegek között egy 1 hétig tartó vizsgálatban. Morgan 2010-ben leírta, hogy a CBD mérsékli a THC okozta memóriaérintettséget, ám ez inkább a THC okozta negatív hatás antagonizálásán alapulhat, mint a CBD direkt memóriajavító hatásán.

DEPRESSZIÓ

Bár a hangulat modulációjában egyértelműen szerepet játszik az endokannabinoid rendszer, az ezzel kapcsolatos humán vizs gálatok meglehetősen hiányosak. Állatkísérletben THC, CBC, CBD alkalmazása mellett tapasztaltak antidepresszív hatást, míg kannabigerol (CBG) és kannabinol (CBN) mel lett nem. Linge 2016-ban, illetve Zanelati 2010-ben állatkísérletekben a CBD-t antidepresszív hatásúnak találta, mely hatás a glutamáterg és szerotonerg transzmisszión keresztül működik. Internetes, önkéntes vizsgálatban úgy találták, hogy a marihuanát hetente egyszer vagy kevesebbszer fogyasztók hangulata jobb, mint a szert egyáltalán nem fogyasztóké és mint a szert naponta fogyasztóké.
Elmondható, hogy a kannabinoidok pszichiátriai felhasználásával kapcsolatos vizsgálatok metodikája eltérő, illetve főként kis résztvevőszámú vizsgálatokról van szó. Vannak biztató eredmények (főképp kannabidiollal), és a vizsgálatok száma egyre nő, ám a terület további kutatást igényel. A „rekreációs” céllal használt szintetikus kannabinoidok tekintetében 2013-as cikkünkhöz képest nagy változás sajnos nem történt – leginkább annyi, hogy a szerek száma és áttekinthetetlensége tovább nőtt, a pszichiáterek és a sürgősségi osztályok számára pedig megszokottá vált a jelenség, és elsősorban masszív addikciók, pszichózisok, demenciák és szkizofreniform állapotok formájában találkozunk vele.

Irodalom:
1. Andrássy, G, Asztalos Z. Új világ, új kannabisz – osz- tályos tapasztalatok szintetikus kannabinoidokkal. OTSZ 2013;20(5):22–25
2. Andries A, et al. Dronabinol in severe, enduring anorexia nervosa: a randomized controlled trial. Int J Eat Disord 2014;47:18–23
3. Bergamaschi MM, et al. Cannabidiol reduces the anxi- ety induced by simulated public speaking in treatment- naïve social phobia patients. Neuropsychopharmacology 2011;36(6):1219–1226
4. Bhattacharyya S, et al. Opposite e ects of delta-9-tetra- hydrocannabinol and cannabidiol on human brain func- tion and psychopathology. Neuropsychopharmacology 2010;35(3):764–774
5. Bridgeman MB, Abazia DT. Medicinal Cannabis: History, Pharmacology, and Implications for the Acute Care Setting. Pharm Therap 2017;42(3):180–188
6. Cameron C, Watson D, Robinson J. Use of a synthetic cannabinoid in a correctional population for posttraumatic stress disorder-related insomnia and nightmares, chronic pain, harm reduction, and other indications: a retrospective evaluation. J Clin Psychopharmacol 2014;34(5):559–564 7. Crippa JAS, Derenusson GN, Ferrari TB, et al. Neural basis of anxiolytic e ects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. J Psychophar- macol 2011;25(1):121–130
8. Denson TF, Earleywine M. Decreased depression in marijuana users. Addict Behav 2016;31(4):738–742
9. El-Alfy AT, et al. Antidepressant-like e ect of Δ9- tetrahydrocannabinol and other cannabinoids isolated from Cannabis sativa L Pharmacol Biochem Behav 2010;95(4):434–442
10. Ellgren M, et al. Dynamic changes of the endogenous cannabinoid and opioid mesocorticolimbic systems dur- ing adolescence: THC e ects. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18(11):826–834
11. Fabre LF, McLendon D. The e cacy and safety of nabi- lone (a synthetic cannabinoid) in the treatment of anxiety. J Clin Pharmacol 1981;21(8–9 Suppl):377S–382S
12. Fraser GA. The use of a synthetic cannabinoid in the management of treatment-resistant nightmares in posttraumatic stress disorder (PTSD). CNS Neurosci Ther 2009;15(1):84–88
13. Freund TF, Katona I, Piomelli D. Role of Endog- enous Cannabinoids in Synaptic Signaling. Physiol Rev 2003;83(3):1017–1066
14. Glass RM, et al. Single-dose study of nabilone in anxious volunteers. J Clin Pharmacol 1981;21(8–9 Suppl): 383S–396S
15. Grant JE, et al. Dronabinol, a cannabinoid agonist, reduces hair pulling in trichotillomania: a pilot study. Psy- chopharmacology (Berl) 2011;218(3):493–502
16. Jetly R, et al. The e cacy of nabilone, a synthetic cannabinoid, in the treatment of PTSD-associated night- mares: a preliminary randomized, double-blind, placebo- controlled cross-over design study. Psychoneuroendocri- nology 2015;51:585–588
17. Lee J, et al. Cannabidiol regulation of emotion and emotional memory processing: relevance for treating anxiety-related and substance abuse disorders. BJP 2017. március 7, DOI: 10.1111/bph.13724
18. Leweke FM,. et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizo- phrenia. Translational Psychiatry vol. 2, 2012, e94
19. Linge R, et al. Cannabidiol induces rapid-acting antidepressant-like e ects and enhances cortical 5-HT/ glutamate neurotransmission: role of 5-HT1A receptors. Neuropharmacology 2016;103:16–26
20. McGuire P, et al. Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia: A Multicenter Randomized Con- trolled Trial. Am J Psychiatry 2018;175(3):225–231
21. Morales P, Reggio PH, Jagerovic N. An Overview on Medicinal Chemistry of Synthetic and Natural Derivatives of Cannabidiol. Front Pharmacol 2017;8:422
22. Morgan CJ, Curran HV. E ects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. Br J Psychiatry 2008;192(4):306–307
23. Morgan CJ, et al. Impact of cannabidiol on the acute memory and psychotomimetic effects of smoked can- nabis: naturalistic study. Br J Psychiatry 2010;197(4): 285–290
24. Morgan CJ, et al. Sub-chronic impact of cannabi- noids in street cannabis on cognition, psychotic-like symptoms and psychological well-being. Psychol Med 2012;42(2):391–400
25. Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat Rev Neurosci 2003;4(11):873–884
26. Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage e ects. Br J Pharmacol 2011;163(7):1344–1364
27. Schubart CD, et al. Cannabis with high cannabidiol content is associated with fewer psychotic experiences Schizophr Res 2011;130(1-3):216–221
28. Woodward MR, et al. Dronabinol for the Treatment of Agitation and Aggressive Behavior in Acutely Hospitalized Severely Demented Patients with Noncognitive Behavioral Symptoms. Am J Geriatr Psychiatry 2014;22(4):415–419 29. Zanelati TV, et al. Antidepressant-like e ects of canna- bidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol 2010;159(1):122–128
30. Zuardi AW, et al. A critical review of the antipsychotic e ects of cannabidiol: 30 years of a translational investiga- tion. Curr Pharm Des 2012;18(32):5131–5140