Dr. Andrássy Gábor – Kannabinoidok használatának lehetőségei a pszichiátriában

Orvostovábbképző Szemle

A kannabisz, illetve a kannabinoidok használata pszichiátriai problémák kezelésére régóta, ám szórványosan kutatott terület, főként a kannabisz okozta pszichiátriai következményekkel foglalkozott a tudomány. Az utóbbi években az érdeklődés megnőtt e hatóanyagok, valamint szintetikus analógjaik iránt az orvostudomány több más területén is. Ebben a cikkben a pszichiátriai alkalmazási lehetőségeket állítjuk a középpontba.

Elöljáróban néhány fogalom. Mivel a vizsgálatok heterogének, így az egyes eredmények nehezen összevethetők. A kannabisz vagy marihuana egy növény komplex hatóanyag­tartalommal. Ennek a növénynek a virágon lévő gyantája kon­centráltan tartalmazza a kannabinoidokat. A virágzatot szokás rekreációs céllal „fű”­ ként használni. A tiszta gyanta a hasis.
A tetrahidro­kannabinol (THC) a mari­huana egyik fő hatóanyaga. A kannabinoi­dok (endo­, exo­, fito­ és szintetikus kanna­binoidok) a marihuana kannabinoid­ (CB) receptoron ható, aktív hatóanyagai, illetve azok strukturális vagy funkcionális ana­lógjai. Némelyiküket lehet orvosi célokra vagy rekreációs célokra is használni, hatá­suk meglehetősen eltérő lehet. Az egyes szerek hatáserősségét általában a CB1 és CB2 receptorhoz való kötődés erőssége ha­tározza meg. Míg a THC a CB1 és CB2 recep­ torok parciális agonistája, addig a drogként használt szintetikus kannabinoidok általá­ ban igen erősen kötődnek a CB1 receptor­ hoz. A marihuana egyéb kannabinoidjai, terpénjei is befolyásolják a CB recepto­ron kifejtett hatást,26 így az a szintetikus kannabinoidokétól eltérő lehet.
Gyakran használja még az irodalom a „spice” kifejezést: ez változó mennyiségű és minőségű hatóanyag(ok)ból álló, drogként használt szintetikus kannabinoid komplexet jelent.

ENDOKANNABINOID RENDSZER

A kannabinoidreceptorok – CB1 és CB2 – mind a központi, mind a perifériás idegrend­ szerben megtalálhatók. Feltételezhetően ezeken kívül még több más kannabinoid típusú receptor is van.
A CB1 receptor a kannabinoidok cél­ pontja. Az e receptort célzó anyagok közé tartozik az anandamid, valamint az ehhez kapcsolódó mimetikus fitokannabinoid, a THC. Egy másik fő endokannabinoid a 2-arachidonoil-glicerol (2-AG), amely mind a CB1, mind a CB2 receptoron aktív. Az utóbbihoz hasonló fitokannabinoid a kannabidiol (CBD). A kannabinoidreceptorok a GABA­erg, glutamáterg, valamint dopaminerg, szerotonerg és noradrenerg rendszereken keresztül fejtik ki komplex hatásukat.
A kannabinoidreceptorok a G protein­hez kapcsolt transzmembrán fehérjék, melyeket az anandamid/THC és a 2­AG/ CBD aktivál. Két típusuk közül a CB1 típus a központi idegrendszerben, vesében, tü­dőben, májban fordul elő, míg a CB2 főként az immunrendszer és a hematopoetikus rendszer sejtjein található. Feltételezik még legalább egy kannabinoid típusú receptor (CB3) létezését. Hatásukat főként a GABA­erg transzmisszió regulációján keresztül fejtik ki. A hippocampusban a memória, az amygdalában érzelmi ak­ tivitás, a bazális ganglionokban a moto­ros aktivitás modulációja révén hatnak. A centrális analgéziáért felelős hatásuk a nyúltvelőben érvényesül. Hatnak továbbá a glutamáterg, a dopamin­, szerotonin­ és a noradrenerg, illetve az opiát ingerület­átviteli rendszerre.
A kannabisz, majd a kannabinoidok or­vosi felhasználásának lehetőségeit évtizedek óta vizsgálják, számos esetben sikerrel, bizo­ nyos indikációkban törzskönyvezett szerek is vannak forgalomban. Az egyes országokban az indikációk, a felhasználás formája (gyógy­szergyári forma, szintetikus vagy növényi származék stb.) eltérő lehet, ahogyan a be­vitel módja is különbözhet. Leggyakoribb az inhalációs vagy per os alkalmazási mód. Az Egyesült Államokban a következő ese­tekben engedélyezett az orvosi kannabisz használata (a jogi szabályozás államon­ként eltérő lehet): Alzheimer­kór, HIV/AIDS, amyotrophiás laterális sclerosis, tumor, gyul­ladásos bélbetegségek (Crohn­betegség, ulceratív colitis), glaucoma, sclerosis mul­ tiplex, poszt­traumás stressz zavar (PTSD), illetve speciális állapotok, köztük cachexia, anorexia, fájdalom, hányás, izomspaszticitást befolyásoló állapotok, epileptiform rosszul­létek. A CBD­-t elsősorban THC­-vel együtt (Sativex) használják sclerosis multiplex okozta fájdalom esetén. CBD-­t önállóan használva leírták annak neuroprotektív, antiepileptikus, anxiolitikus, antipszichotikus, analgetikus, gyulladáscsökkentő, anti­asztmatikus és tumorellenes hatását, valamint jótékony hatását ischaemiában. Az Epidiolex nevű, CBD tartalmú készítményt főképp az epilep­szia speciális formáiban ajánlják (Lennox-Gastaut­, illetve Dravet-­szindróma).

PSZICHIÁTRIAI ALKALMAZÁSI LEHETŐSÉGEK

A továbbiakban a kannabinoidok lehetsé­ ges pszichiátriai felhasználását tekintem át. A szakirodalom igen széles, ám a vizsgá­latok eredményeinek összevetését, illetve a konzekvenciák levonását gyakran nehezí­ti a vizsgálatok nagyban eltérő metodikája, valamint az a tény, hogy a vizsgálatok jó ré­szét igen kis számú résztvevővel végezték.

SZORONGÁSOS ZAVAROK

A szorongásos zavarok farmakoterápiája jelenleg buspironra, a szelektív szerotonin­-visszavétel­gátlókra (SSRI), illetve a nagy addiktív potenciálú benzodiazepinekre épül. Tekintettel ezeknek a zavaroknak az igen elterjedt voltára, folyamatos az igény új farmakoterápiás lehetőségekre. Szorongásos zavar esetén a szintetikus THC-­mimetikum nabilonnak a hatását is és a hatástalanságát is kimutatták. Crippa, majd Bergamaschi szociális szorongás esetén 400 mg, illetve 600 mg CBD-­t használva tapasztalt pozitív hatást egy­egy kis betegszámú vizsgálat­ ban. Poszttraumás stresszben főként az alvás minőségét érintő eredményeket értek el nabilonnal. Grant 2011­-ben ért el pozitív eredményeket dronabinollal, csökkent­ve a trichotillomania tüneteit. Számos adat mutat arra, hogy a CBD akutan adva csök­ kenti a félelem memóriába integrálódását. Mivel a félelmet felidézve is jelentkezik ez a hatás, csökkentve a félelem kifejeződését, így a gyógyszer segítséget nyújthat pl. pszi­choterápiák során adjuvánsként adva PTSD vagy fóbiák esetén. Függőségek kezelésében a memória reprocesszálása CBD segítségével csekély eredményt hozott.

PSZICHÓZIS

A THC-­nek, valamint szintetikus analógjainak pszichózist, illetve szkizofréniát triggerelő készségét már ismerjük, ezt főként a CB1 receptorhoz való kötődés erőssége befo­ lyásolja. Schubart 2011­ben a magas CBD­-tartalmú hasis használóinak körében keve­sebb pszichotikus tünetet tapasztalt, mint a magas THC­tartalmú marihuanát haszná­lók között. Morgan 2008­ban a használók hajából kimutatott THC­t és CBD­t vizsgálva úgy találta, hogy a CBD-­t is tartalmazó cso­portban kevesebb volt a pszichotikus tünet, mint a csak THC-­t tartalmazó csoportban, valamint közzétette, hogy a THC-használat valószínűsíti a negatív pszichotikus tüne­ teket, míg a CBD antagonizálja ezeknek a tüneteknek egy részét. Bhattacharyya 2010­-es cikke ezt megerősíti. Míg a fenti vizsgálatok főként a THC okozta tünetek mérsékléséről szóltak, addig egy vizsgá­lat amisulpriddal (800 mg) összevetve ha­ sonlóan effektívnek találta a kannabidiolt szkizofrén betegek esetében, ám jobb mellékhatásprofil (hízás, prolaktinszint, extrapiramidális mellékhatások) mellett. McGuire 2018­-ban, a stabil antipszichotikus terápia mellé adjuvánsként CBD­t használva szkizofrén betegek körében a pozitív tüne­tek csökkenését tapasztalta.

ANOREXIA NERVOSA

Ebben a kórképben egy 1 hónapos vizsgálat során2 dronabinol (szintetikus THC­analóg) adása mellett szigni káns testsúlygyarapodást észleltek: a kezelt betegek átlagosan 0,73 kg­ot híztak a placebocsoporthoz viszonyítva.

DEMENCIA

Dronabinol mellett 2013-­ban Woodward és mtsai az agitált viselkedés csökkené­sét, étvágy­ és alvásjavulást tapasztaltak heterogén (vaszkuláris, illetve Alzheimer­) demenciában szenvedő betegek csoport­ jában, osztályos betegek között egy 1 hétig tartó vizsgálatban. Morgan 2010-­ben leírta, hogy a CBD mérsékli a THC okozta memó­riaérintettséget, ám ez inkább a THC okoz­ta negatív hatás antagonizálásán alapulhat, mint a CBD direkt memóriajavító hatásán.

DEPRESSZIÓ

Bár a hangulat modulációjában egyértel­műen szerepet játszik az endokannabinoid rendszer, az ezzel kapcsolatos humán vizs­ gálatok meglehetősen hiányosak. Állatkí­sérletben THC, CBC, CBD alkalmazása mel­lett tapasztaltak antidepresszív hatást, míg kannabigerol (CBG) és kannabinol (CBN) mel­ lett nem. Linge 2016-­ban, illetve Zanelati 2010­-ben állatkísérletekben a CBD-­t antidepresszív hatásúnak találta, mely hatás a glutamáterg és szerotonerg transzmisszión keresztül működik. Internetes, önkéntes vizs­gálatban úgy találták, hogy a marihuanát hetente egyszer vagy kevesebbszer fogyasz­tók hangulata jobb, mint a szert egyáltalán nem fogyasztóké és mint a szert naponta fogyasztóké.
Elmondható, hogy a kannabinoidok pszichiátriai felhasználásával kapcsolatos vizsgálatok metodikája eltérő, illetve fő­ként kis résztvevőszámú vizsgálatokról van szó. Vannak biztató eredmények (főképp kannabidiollal), és a vizsgálatok száma egyre nő, ám a terület további kutatást igényel. A „rekreációs” céllal használt szintetikus kannabinoidok tekintetében 2013­-as cik­künkhöz képest nagy változás sajnos nem történt – leginkább annyi, hogy a szerek száma és áttekinthetetlensége tovább nőtt, a pszichiáterek és a sürgősségi osztályok számára pedig megszokottá vált a jelenség, és elsősorban masszív addikciók, pszichózi­sok, demenciák és szkizofreniform állapotok formájában találkozunk vele.

Irodalom:
1. Andrássy, G, Asztalos Z. Új világ, új kannabisz – osz- tályos tapasztalatok szintetikus kannabinoidokkal. OTSZ 2013;20(5):22–25
2. Andries A, et al. Dronabinol in severe, enduring anorexia nervosa: a randomized controlled trial. Int J Eat Disord 2014;47:18–23
3. Bergamaschi MM, et al. Cannabidiol reduces the anxi- ety induced by simulated public speaking in treatment- naïve social phobia patients. Neuropsychopharmacology 2011;36(6):1219–1226
4. Bhattacharyya S, et al. Opposite e ects of delta-9-tetra- hydrocannabinol and cannabidiol on human brain func- tion and psychopathology. Neuropsychopharmacology 2010;35(3):764–774
5. Bridgeman MB, Abazia DT. Medicinal Cannabis: History, Pharmacology, and Implications for the Acute Care Setting. Pharm Therap 2017;42(3):180–188
6. Cameron C, Watson D, Robinson J. Use of a synthetic cannabinoid in a correctional population for posttraumatic stress disorder-related insomnia and nightmares, chronic pain, harm reduction, and other indications: a retrospective evaluation. J Clin Psychopharmacol 2014;34(5):559–564 7. Crippa JAS, Derenusson GN, Ferrari TB, et al. Neural basis of anxiolytic e ects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. J Psychophar- macol 2011;25(1):121–130
8. Denson TF, Earleywine M. Decreased depression in marijuana users. Addict Behav 2016;31(4):738–742
9. El-Alfy AT, et al. Antidepressant-like e ect of Δ9- tetrahydrocannabinol and other cannabinoids isolated from Cannabis sativa L Pharmacol Biochem Behav 2010;95(4):434–442
10. Ellgren M, et al. Dynamic changes of the endogenous cannabinoid and opioid mesocorticolimbic systems dur- ing adolescence: THC e ects. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18(11):826–834
11. Fabre LF, McLendon D. The e cacy and safety of nabi- lone (a synthetic cannabinoid) in the treatment of anxiety. J Clin Pharmacol 1981;21(8–9 Suppl):377S–382S
12. Fraser GA. The use of a synthetic cannabinoid in the management of treatment-resistant nightmares in posttraumatic stress disorder (PTSD). CNS Neurosci Ther 2009;15(1):84–88
13. Freund TF, Katona I, Piomelli D. Role of Endog- enous Cannabinoids in Synaptic Signaling. Physiol Rev 2003;83(3):1017–1066
14. Glass RM, et al. Single-dose study of nabilone in anxious volunteers. J Clin Pharmacol 1981;21(8–9 Suppl): 383S–396S
15. Grant JE, et al. Dronabinol, a cannabinoid agonist, reduces hair pulling in trichotillomania: a pilot study. Psy- chopharmacology (Berl) 2011;218(3):493–502
16. Jetly R, et al. The e cacy of nabilone, a synthetic cannabinoid, in the treatment of PTSD-associated night- mares: a preliminary randomized, double-blind, placebo- controlled cross-over design study. Psychoneuroendocri- nology 2015;51:585–588
17. Lee J, et al. Cannabidiol regulation of emotion and emotional memory processing: relevance for treating anxiety-related and substance abuse disorders. BJP 2017. március 7, DOI: 10.1111/bph.13724
18. Leweke FM,. et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizo- phrenia. Translational Psychiatry vol. 2, 2012, e94
19. Linge R, et al. Cannabidiol induces rapid-acting antidepressant-like e ects and enhances cortical 5-HT/ glutamate neurotransmission: role of 5-HT1A receptors. Neuropharmacology 2016;103:16–26
20. McGuire P, et al. Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia: A Multicenter Randomized Con- trolled Trial. Am J Psychiatry 2018;175(3):225–231
21. Morales P, Reggio PH, Jagerovic N. An Overview on Medicinal Chemistry of Synthetic and Natural Derivatives of Cannabidiol. Front Pharmacol 2017;8:422
22. Morgan CJ, Curran HV. E ects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. Br J Psychiatry 2008;192(4):306–307
23. Morgan CJ, et al. Impact of cannabidiol on the acute memory and psychotomimetic effects of smoked can- nabis: naturalistic study. Br J Psychiatry 2010;197(4): 285–290
24. Morgan CJ, et al. Sub-chronic impact of cannabi- noids in street cannabis on cognition, psychotic-like symptoms and psychological well-being. Psychol Med 2012;42(2):391–400
25. Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat Rev Neurosci 2003;4(11):873–884
26. Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage e ects. Br J Pharmacol 2011;163(7):1344–1364
27. Schubart CD, et al. Cannabis with high cannabidiol content is associated with fewer psychotic experiences Schizophr Res 2011;130(1-3):216–221
28. Woodward MR, et al. Dronabinol for the Treatment of Agitation and Aggressive Behavior in Acutely Hospitalized Severely Demented Patients with Noncognitive Behavioral Symptoms. Am J Geriatr Psychiatry 2014;22(4):415–419 29. Zanelati TV, et al. Antidepressant-like e ects of canna- bidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol 2010;159(1):122–128
30. Zuardi AW, et al. A critical review of the antipsychotic e ects of cannabidiol: 30 years of a translational investiga- tion. Curr Pharm Des 2012;18(32):5131–5140

Forrás:
http://otszonline.hu/szimpozium_rovat/cikk/kannabinoidok_hasznalatanak_lehetosegei_a_pszichiatriaban