Az ID-1 gén, agresszív daganatok és a CBD

2016. február 22. orvosikannabisz

Cimkék: agydaganat, mellrák

Az Id (DNS-kötő inhibitor) fehérjék kulcsfontosságú szabályozói az őssejt mitózisnak, és kimutatták, hogy ezeknek a fehérjéknek a túlzott mértékű expressziója a primer tumor helyén, a mutálódott sejteket fokozott proliferációjával jár. Különösen az ID-1-ről már több mint egy évtizede ismert, hogy aktív az mellrákban daganatban: interakcióba lép a celluláris DNS-el, hogy meggátolja azt a DNS-kötő fehérjékkel való kapcsolódásban, amelyek képesek javítani, replikálni és módosítják a DNS szerkezetét, ami szükséges a normális sejt differenciálódáshoz.

Az ID-1 túlexpressziójáról azt is feltételezik, hogy csökkenti az egészséges emlő epiteliális sejtek azon képességét, hogy különböző, kulcsfontosságú leánysejteké differenciálódjanak (fejlődjenek) a sejt-helyreállítás és regenerálás normális folyamatán keresztül, és a környező szövetek rendellenes proliferációját, valamint invázióját is okozhatja, a nem rákos sejtekben is.

Az ID-1 gén rák terjedésében betöltött szere annak véletlen felfedezésnek köszönhető, amikor Dr. Pierre-Yves Desprez humán emlő sejtjek kutatása közben megfigyelte, hogy az ID-1 gén korrelál, és ami még fontosabb, meghatározza az emlőrákos sejtek agresszivitásának mértékét. A tripla negatív emlőrák, a legnehezebben kezelhető mellrák, magas ID-1 szinteket expresszál.

„Az ID-1 fehérje fontos szerepet játszik az embrionális fejlődésben, ami után lényegében kikapcsol, és úgy marad.” De amikor Desprez úgy manipulált sejteket a laboratóriumban, hogy azoknak mesterségesen magas ID-1 szintjük legyen, azért hogy megállítsa a tej váladékozását, felfedezte, hogy ezek a magas ID-1 szintű sejtek elkezdtek más szövetekbe migrálódni és terjedni, és úgy viselkedni, mint a rákos sejtek.

2012-ben, a SanFranscisogate.com jelenti: „Ezt a felfedezést alapul véve, [Desprez] megvizsgálta az áttétes rákos sejteket – nem csupán standard rákos sejteket, de azokat, amik a betegség agresszív terjedéséért felelősek a szervezetben. Azt találta, hogy a sejtek túlnyomó többsége hajlamos magas szintű ID-1 expresszálsára, ami arra a következtetésre vezette, hogy az ID-1 fontos szerepet játszik a betegség terjedésében.”

Ezt követően Desprez összeállt Sean D. McAllister PhD kutatóorvossal, akit érdekelt a növényi alapú kannabinoid, a kannabidiol (CBD) rákellenes tulajdonságai. A CBD a kannabiszban található nem-pszichotróp kannabinoid vegyület. Együtt felfedezták, hogy a CBD “kikapcsolja az ID-1 túlexpresszióját, aminek hatására a sejtek elvesztik azt a képességüket, hogy távoli szövetekbe vándoroljanak. Más szavakkal, a sejteket az adott helyen és blokkolja az áttétképző képességüket.”

Ezt mondják a kutatások a mellrákról és a kannabiszról

Az agresszív agydaganatok a rákos megbetegedések másik formái, amikről szintén megállapították, hogy az ID-1 befolyásolja őket. Az ID-1 expressziójáról kimutatták, hogy pozitívan korrelál a glioma sejtek inváziójával laboratóriumi vizsgálatokban, valamint a laboratóriumi vizsgálatokon túl, azt is kimutatták, hogy túl van szabályozva az előre haladott stádiumú gliomás betegek agyszövetében. „Mivel az ID-1 fehérje expressziója nem mutatható ki a normál humán agyszövetben, az expressziója nagymértékben összefügg a agyi tumorok fokozatának növekedésével, és a megvizsgált primer glioblasztóma szövetek 70%-ában kimutatható volt.”

Kutatások kimutatták, hogy az ID-1 alulszabályozzása agydagant sejtekben jelentősen csökkenti a glioblasztóma sejtvonalak és a pácienseredetű primer glioblasztóma kultúrák invazivitását. A CBD alulszabályozza a ID-1-et agresszív mell- és agydagantokban. Az ID-1-et genetikailag („kiütés”) is alul lehet szabályozni. A CBD és kiütés is meggátolta a p-ERK és a p-AKT proteineket, amik a tumorok agresszivitásával vannak összefüggésben. Mindkettő meggátolta a Sox2 szintek expresszálását, amiről kimutatták, hogy a meghatározza a gliomát kezdeményező sejtek azon képességét, hogy daganatokat formáljanak.

Míg az ID-1 genetikai kiütése a sejt invázió csaknem teljes gátlásához vezetett, csak mérsékelt csökkenést okozott a sejtek növekedésében. A CBD azonban jelentősen gátolta a tumor progresszióját és a glioblasztóma szétszóródását a laboratóriumi vizsgálatokban. In vivo (élő szövet) vizsgálatokban szintén meggátolta az ID-1 expresszióját.

A kutatók úgy gondolják, hogy a CBD-nek lehetnek további daganatellenes tulajdonságai, amik nem kapcsolódnak az ID-1 leszabályozásához, mint például a reaktív oxigéngyökök (ROS) előállítása, amely képes egy rákos sejtet arra öszönözni, hogy önmegsemmisítést hajtson végre (apoptózis).

Az ID-1 gén a következő daganattípusokban játszik szerepet:

ID fehérje expresszió gyakori rák típusokban
http://www.nature.com/nrc/journal/v14/n2/fig_tab/nrc3638_T2.html

Rák típus	ID protein	Expresszió	Fenotípus	Prognózis	Refk.
Húgyhólyag	ID1	Fokozott	Invázió	Kedvezőtlen	Ding et al. 2006 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16525633
Mell Tripla negatív (MDA-MB-231)	ID1	Fokozott	Invázió, angiogenézis és migráció	Kedvezőtlen	Minn et al. 2005 http://www.nature.com/nature/journal/v436/n7050/abs/nature03799.html Gupta et al. 2007 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2148319/ Fong et al.2003 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14578451 Tobin et al. 2011 http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-11-417
	ID2	Csökkent	Differenciálódás és csökkentett invázió	Kedvező	Stighall et al. 2005 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15688367
	ID4	Csökkent	Nyirokcsomómetasztázis	Kedvezőtlen	Umetani et al. 2005 http://www.nature.com/onc/journal/v24/n29/full/1208538a.html
Agy	ID1	Fokozott	Proneural	Kedvező	Barrett et al. 2012 http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(11)00473-9
	ID2	Fokozott	Mesenchimális	Kedvezőtlen	Niola et al. 2013 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3537192/
	ID3	Fokozott	Mesenchimális	Kedvezőtlen	Niola et al. 2013 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3537192/
	ID4	Fokozott	Proliferáció anaplasia és kapcsolódó előrehaladott rák	Kedvezőtlen	Zeng et al. 2010 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2931346/
Vastagbél- és végbél	ID1	Fokozott	Hiperproliferáció és CSC	Kedvezőtlen	O’Brien et al. 2012 http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(12)00175-4 Wilson et al. 2001 http://cancerres.aacrjournals.org/content/61/24/8803
	ID2	Fokozott	Hiperproliferáció	Kedvezőtlen	Wilson et al. 2001 http://cancerres.aacrjournals.org/content/61/24/8803
	ID3	Fokozott	CSC	Kedvezőtlen	O’Brien et al. 2012 http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(12)00175-4
	ID4	Csökkent	Dedifferenciáció	Kedvezőtlen	Umetani et al. 2004 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/10/22/7475
Nyelőcső	ID1	Fokozott	Metasztázishoz köthető	Kedvezőtlen	Luo et al. 2012 http://www.annalsthoracicsurgery.org/article/S0003-4975(12)00215-9/abstract
Gyomor	ID1	Fokozott	Differenciálás elvesztése	Kedvezőtlen	Yang et al. 2011 http://www.journalofsurgicalresearch.com/article/S0022-4804(09)00424-7/abstract
Gyomor	ID3	Fokozott	Differenciálás elvesztése	Kedvezőtlen	Yang et al. 2011 http://www.journalofsurgicalresearch.com/article/S0022-4804(09)00424-7/abstract
Vese	ID1	Fokozott	Lower CR rate	Kedvezőtlen	Li et al. 2007 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2559.2007.02637.x/abstract
Fej és nyak	ID1	Fokozott	Tumor angiogenézis	Kedvezőtlen	Sun et al. 2012 https://academic.oup.com/carcin/article-lookup/doi/10.1093/carcin/bgs027
Leukémia	ID1	Fokozott	Mieloid leukémia	Kedvezőtlen	Tobin et al. 2011 – rossz hivatkozás http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-11-417 Tang et al. 2009 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19643984
Leukémia	ID4	Fokozott	Myelodisplastic syndrome	Leukémiás transzformáció	Wang et al. 2010 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19853913
Hodgkin limfóma	ID2	Fokozott	A B-sejt tulajdonságainak elvesztése	Nem alkalmazható	Renné et al. 2006 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1780163/
Nem- Hodgkin limfóma	ID3	Mutálódott	A B-sejt differenciálódás elvesztése	Nem alkalmazható	Love et al. 2012 http://www.nature.com/ng/journal/v44/n12/full/ng.2468.html Richter et al. 2012 http://www.nature.com/ng/journal/v44/n12/full/ng.2469.html Schmitz et al. 2012 http://www.nature.com/nature/journal/v490/n7418/full/nature11378.html
Hasnyál	ID1	Fokozott	Hiperproliferáció és a tumor angiogenézis	Kedvezőtlen	Lee et al. 2004 http://www.nature.com/bjc/journal/v90/n6/full/6601684a.html Maruyama et al. 1999 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1866883/
	ID2	Fokozott	Hiperproliferáció	Kedvezőtlen	Maruyama et al. 1999 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1866883/ Kleeff et al. 1998 http://cancerres.aacrjournals.org/content/58/17/3769
	ID3	Fokozott	Hiperproliferáció és metasztázis	Not applicable	Lee et al. 2014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3954712/
Prosztata	ID1	Fokozott	Tumor progresszió	Kedvezőtlen	Sharma et al. 2012 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3544440/ Coppe et al. 2004 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/10/6/2044
	ID3	Fokozott	Tumor progresszió	Kedvezőtlen	Sharma et al. 2012 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3544440/
	ID2	Fokozott	Tumor progresszió	Kedvezőtlen	Coppe et al. 2004 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/10/6/2044
	ID4	Fokozott	Metasztázishoz köthető	Kedvezőtlen	Yuen et al. 2006 http://www.nature.com/modpathol/journal/v19/n7/full/3800602a.html
Pajzsmirigy	ID1	Fokozott	Tumornövekedés	Nem alkalmazható	Ciarrocchi et al. 2011 http://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(10)01077-4/abstract
Petefészek	ID4	Fokozott	Tumornövekedés	Nem alkalmazható	Ren et al. 2013 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3633234/
Petefészek	ID1	Fokozott	Tumor angiogenézis és anaplasia	Kedvezőtlen	Schindl et al. 2003 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/9/2/779
Nazeopharingeális karcinóma	ID1	Fokozott	Invázió	Kedvezőtlen	Sun et al. 2012 https://academic.oup.com/carcin/article-lookup/doi/10.1093/carcin/bgs027
Máj	ID1	Fokozott	Progresszióhoz köthető	Kedvezőtlen	Ding et al. 2010 http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/cbt.10.3.12454 Matsuda et al. 2005 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.21259/abstract
HOZZÁADOTT
Kissejtes tüdő (SCLC)	ID1	Fokozott	Tumorképzés, angiogenezis, apoptózis elnyomása	Kedvezőtlen	Chen et al. 2014 http://www.impactjournals.com/Genes&Cancer/index.php?pii=20
Kissejtes tüdő (SCLC)	ID3	Fokozott	Tumorképzés, angiogenezis, apoptózis elnyomása	Kedvezőtlen